地区：上海市 宝山区
关键词：陕西省人民医院
成果类型：其它
成果领域：生物与新医药
成果编号：A2021061000005115
成果描述：
| 课题来源：陕西省自然科学研究基金(项目编号分别为：2003C250、SJ08C206、2011JM4028)；研究背景：结直肠癌是世界范围内的常见恶性消化道肿瘤，随着生物技术的发展，靶向基因治疗逐渐成为肿瘤治疗相关领域的研究热点。重组人p53腺病毒注射液经过短期临床应用，部分患者获得一定疗效，但缺乏与传统的化疗药物相比基因治疗的优劣、合适的使用剂量、恰当的给药途径、影响疗效的主要机制以及如何可以提高疗效等科学严谨的数据资料，极大影响了该基因治疗药物的广泛使用。研究目的：明确重组人p53腺病毒抑制结直肠癌的作用、效力；与传统化疗药物的对比效能；使用方法对疗效的影响；探索提高疗效的途径。研究意义：该项目明确了rAdp53具有抑制结直肠癌生长的作用；证实了rAdp53的疗效与目标基因的转染效率呈正相关性；并选择肿瘤细胞表面高表达的转铁蛋白受体，构建了Tf-PEG脂质体-rAdp53复合物，提高了p53基因的转染效率，改善了疗效，并经临床对晚期结肠癌患者的治疗观察获得了印证，为提高晚期结直肠癌患者的生存状况提供了新的治疗选择。该技术已在该院66例患者及6家三级医院的141名患者进行了推广观察研究，疗效确切。该项目共发表相关专业论文19篇，其中SCI收录4篇。培养博士、硕士研究生5名。该项目的这些基础研究及临床观察性研究的结果为进一步转化成果，推广应用做了必要的论证。由于结直肠癌的发病率不断提高，中晚期结直肠癌的患者仍将持续增多，提高他们的生存期、改善生活质量仍是健康领域的重要研究内容，推广应用Tf-PEG脂质体-rAdp53复合物将有广阔的市场、潜在的经济效益和深远的社会意义。主要论点和论据：rAdp53体外抑癌作用随药物浓度的增加与时间的延长，生长抑制率逐渐降低，反映了rAdp53具有剂量和时间依赖性。rAdp53单用抑制肿瘤细胞生长的效果弱于部分常用的化疗药物。在体内，rAdp53对肿瘤组织具有明显的生长抑制效果，通过不同途径给药，对肿瘤的生长抑制效果存在明显的差异性。rAdp53与其载体均具有体外抑制CRC-174细胞株生长的生物活性；rAdp53较其载体具有更强的抑癌作；rAdp53作用于CRC-174细胞株24小时后细胞内即可检出p53蛋白的表达，而其载体作用CRC-174细胞株后，细胞内始终未检见p53蛋白；rAdp53较其载体具有更强抑癌作用的根本原因可能是由于外源性野生型p53基因的成功转导及相关活性p53蛋白的表达所致。利用Tf-PEG脂质体对rAdp53进行改良，制备Tf-PEG脂质体-rAdp53复合物。在动物实验中，增强了rAdp53对CRC-174细胞株肿瘤模型的生长抑制作用，且未发生明确的不良反应与毒副作用。在动物试验基础上，在临床对结直肠癌并难治性腹水患者开展腹腔灌注Tf-PEG脂质体-rAdp53复合物治疗。复合物组较单纯的rAdp53组，显示出更好的抑制肿瘤发展的效果，患者腹水明显减少,临床症状明显缓解,生活质量显著改善,临床应用期间除常见的发热等伴随症状外，未见严重的不良反应，是一种安全、可行的治疗方法。创见与创新：经过专家鉴定，认为该项目具有以下创新点：在国内首次研究在国内首次研究CRC-174细胞系的生物学特性；获得了rAdp53对结直肠癌的体内外生长抑制作用的相关数据。研究发现rAdp53在体内外对结直肠癌细胞株CRC-174的生长有抑制作用；对比观察rAdp53与包括5-FU、奥沙利铂等在内的常用化疗药物对结直肠癌细胞株CRC-174的生长抑制强度、效果；揭示rAdp53对结直肠癌生长抑制作用与目标基因转染效率的相关性。构建高选择性的Tf-PEG脂质体-rAdp53复合物，使得结直肠癌腹水患者多了一种新的有效的治疗方法。综上所述，该研究达到了国内领先水平。 |
