地区：上海市 宝山区
关键词：泰山医学院;上海交通大学医学院附属瑞金医院北院;山东大学
成果类型：其它
成果领域：生物与新医药
成果编号：A2021061000004967
成果描述：
| 真菌毒素是由真菌产生的毒性代谢产物，联合国粮食及农业组织(FAO)已将真菌毒素列为最危险的谷物天然污染物。该项目组长期从事真菌毒素与人类疾病关系研究，已证明镰刀菌毒素是导致大骨节病的主要病因(获省科技进步二等奖)。通过前期研究和查阅文献发现，在诸多真菌毒素中黄绿青霉素(citreoviridin，CIT)是与心血管毒性关系最为密切的一种，可引发血管内皮的损伤，干扰内皮细胞生理调节功能，但其发生机制和致病结局尚未深入研究。由于血管内皮损伤是动脉粥样硬化的始动因素，课题组提出以下假设：CIT毒素可通过某种机制引发血管内皮调节功能异常和内皮细胞凋亡，进而促进动脉粥样硬化的发病，并在该研究中加以验证。在国家自然科学基金、省自然科学基金等资助下，课题组围绕CIT对血管内皮毒性机理和致动脉粥样硬化发病的作用开展研究，运用动物实验、体外细胞培养、真菌培养、多重光谱技术、分子模拟蛋白质结合实验、动脉斑块特异染色等技术，进行了以下研究：CIT对人脐静脉血管内皮细胞的粘附功能的调节机制；CIT对血管内皮细胞增殖和凋亡的作用机理；CIT在小鼠动脉粥样硬化发病中的作用；CIT与血清白蛋白、免疫球蛋白和溶菌酶等生物大分子相互结合的机理；环境条件对真菌合成CIT的影响。得出创新性结论如下：CIT通过增强TNF-α诱导的内皮细胞核转录因子(NF-κB)的核内易位，上调相关基因转录，导致ICAM-1,VCAM-1,E选择素等粘附分子及趋化因子MCP-1的表达水平增高，进而促进内皮细胞的粘附作用；CIT抑制了血管内皮细胞cyclinD1表达和上调p53和p21表达，从而使细胞分裂周期滞留在G0/G1期，降低细胞的增殖活性；CIT干扰凋亡调节蛋白Bax、Bcl-2的表达，上调活化caspase-9，形成级联反应进一步活化caspase-3，引发内皮细胞凋亡；CIT加重载脂蛋白E基因敲除小鼠(ApoE-/-)动脉粥样硬化斑块的形成，起到促进动脉粥样硬化发病的作用；CIT与血清白蛋白、人免疫球蛋白和溶菌酶的结合过程发生了能量转移和二级结构的变化，CIT与血清白蛋白的作用力主要是疏水力和氢键，与人免疫球蛋白和溶菌酶的作用力主要是疏水力和静电作用，并兼有氢键；通过以上研究获得了CIT与血清白蛋白、人免疫球蛋白和溶菌酶结合作用的相关参数；环境的温度、酸碱度可影响黄绿青霉菌产毒，在变温条件下、中性或偏碱性的环境中产毒量较高，培养期为10d的黄绿青霉菌产生CIT的量达到最高。该研究阐明了CIT在促进动脉粥样硬化发病中的作用，揭示了CIT对血管内皮毒性的病理机制，取得了真菌毒素致病机理研究的创新，丰富了动脉粥样硬化的病因理论，同时对CIT与人体大分子的相互作用机理和黄绿青霉菌的产毒特性进行了深入研究，为预防CIT的污染及进一步探讨其病理机制提供了有价值资料。山西省疾病预防控制中心于2012年1月至2014年3月在心血管疾病的预防和控制中应用了该项目成果，临沂市疾病预防控制中心、泰安市疾病预防控制中心也应用了该成果，取得了社会效益。该研究发表论文17篇(其中SCI收录10篇)。 |
