地区：上海市 宝山区
关键词：中国药科大学;江苏恒瑞医药股份有限公司;上海恒瑞医药有限公司
成果类型：其它
成果领域：生物与新医药
成果编号：A2021061000004632
成果描述：
| 该项目所属的学科领域：“天然药物化学”与“有机药物化学”。天然产物是抗肿瘤药物的重要来源之一。由于其化学结构复杂,使得以此为基础的化学合成技术难度增大，对“产业化合成工艺开发和通过骨架重构发现创新药物”形成了难以简单突破的技术瓶颈，严重制约了这些抗肿瘤药物的产业化与新药发现。该项目在国家重大科技专项“创新药物和中药现代化”863项目，江苏省科技厅“十五”科技攻关重大项目，江苏省科技厅省社会发展项目等的支持下，实现了关键技术突破，取得了显著的经济和社会效益。形成如下创新点：.突破了制约复杂结构天然产物抗肿瘤药物伊立替康和长春瑞滨的产业化技术瓶颈,获得了具有先进技术水平的产业化工艺。研发出高选择性的喜树碱乙基化和氧化羟基化工艺技术，以及独创出低温快速浓缩石油醚冲析结晶的方法，用于伊立替康的产业化，解决了副产物多、分离纯化困难等关键技术问题，从而使原料药合成收率由14%提高至72%;得到伊立替康三水合物纯度高达99. 8%,单个杂质含量仅为0.09%。研发出温和的脱水和选择性氧化及脱碳技术，并创新出将三步反应整合成‘‘连续化反应”工艺，用于由长春碱制备长春瑞滨，解决了原料来源困难、中间体不稳定易分解等关键技术问题，合成总收率由9%提高至30％。两个品种的产业化技术突破，在全国首家上市，成为肺癌、胃癌、肠癌等患者（每年约8万人）治疗的一线药物。产品经国际制药企业Teva公司检验质量优于原研国药典标准，并成为中国第一和第二个通过美国FDA认证的注射剂药品，为中国制药业走向国际主流市场取得突破性进展。.突破了复杂结构天然产物藤黄酸药效骨架的化学合成关键技术，通过骨架重构合成2300多个结构多样性衍生物，其中发现了5个易于合成、可口服的候选药物并进入了临床前研究，使由复杂结构天然产物研发抗肿瘤新药及产业化成为可能。针对复杂结构天然产物药效骨架难以发现和合成得到的技术瓶颈，创新出区域保护和以微波介导、水为介质的高效、高选择性合成藤黄酸药效骨架笼状咕吨酮中间体的方法，每步收率均高达85%以上，且无异构体杂质，可高效、快速构建结构多样的类天然化合物库；创新出“兼顾生物活性及成药性的结构优化”研究，发现了结构简化、易于合成的藤黄酸类天然产物抗肿瘤候选药物5个，口服对人肝癌HepG2、肺癌A549的体内抑制率为藤黄酸的3-4倍，口服生物利用度为藤黄酸的2-3倍，毒副作用显著下降。《Chemical Review》（影响因子：45.661)评价该工作“是一个有趣的研究，该研究发现了结构简化的小分子，其抗肿瘤活性可与藤黄酸媲美。”该项目研究工作获中国及国际发明专利授权15项。获新药证书4项；实现二个品种的产业化，累计销售52亿元，利税19亿元，创汇1200万美元，近三年销售收入13. 8亿元；发表SCI论文51篇，并特邀在美国化学会年会作报告。 |
