地区：上海市 宝山区
关键词：中国科学院动物研究所;南开大学
成果类型：其它
成果领域：生物与新医药
成果编号：A2021061000004578
成果描述：
| 线粒体在细胞能量代谢和细胞死亡调控中都发挥关键作用。线粒体功能异常与代谢疾病、肿瘤等疾病的发生密切相关。该项目深入探讨了线粒体凋亡调控的分子机制，分析了线粒体在细胞内动态和线粒体质量控制的分子机制，取得了一系列重要研究成果。在线粒体质量控制的分子机制方面，发现了一个新的线粒体自噬受体和线粒体自噬机制。鉴定出线粒体外膜蛋白FUNDC1具有典型的与自噬分子LC3相互作用的LIR结构域，介导其与LC3分子的相互作用，从而启动线粒体自噬。发现FUNDC1与LC3的相互作用受到磷酸化调控，并鉴定出Src等蛋白激酶通过磷酸化FUNDC1来抑制线粒体自噬（Liu et al., Nature Cell Biology, 2012)。研究工作揭示了全新的线粒体自噬机制，为线粒体质量控制在疾病发生中关键作用提供了新的启示。论文发表后受到国际同行的广泛关注，被Faculty 1000推荐和Nature China专文介绍,他引126次。在线粒体细胞凋亡机制方面，分析了Bcl-2家族蛋白在砷酸盐诱导肿瘤细胞凋亡中的关键作用，发现VDAC是三氧化二砷作用的新靶点(Zheng et al., Oncogene, 2004,他引94次)，阐明了促凋亡关键分子Bax构象变化在肿瘤细胞凋亡中的关键作用，为砷酸盐在肿瘤治疗和克服肿瘤耐药性机制方面提供新见解(Zheng et al., Oncogene, 2005,他引38次)；验证了Caspase激活后能反馈诱导细胞色素C释放，并发现线粒体呼吸链复合体III中的细胞色素C1是Caspase攻击线粒体的作用靶点(Zhu et al.,Cell Research，2012，他引10次)；利用转基因小鼠模型，发现线粒体膜蛋白UCP2介导肝细胞凋亡的敏感性(Shang et al., Hepatology, 2009,他引11次)；采用化学生物学的方法筛选出一批能诱导Bax/Bak缺失细胞凋亡的小分子化合物，发现这些化合物能诱导Bcl-2构象变化和功能转换(Lei et al., FASEB J, 2006,他引75次；Zhao et al., JBC, 2012，他引6次)。在线粒体动态调控机制方面，发现G-beta2蛋白分子能与线粒体融合素发生相互作用并调控线粒体融合(Zhang et al.，Nature Communications，2010,他引14次)。发现Parkin能泛素化降解线粒体分裂蛋白Drpl。提出了Parkin调控线粒体分裂和Parkin突变导致线粒体异常和帕金森病发生的新机制(Wang et al., JBC, 2011,他引101次)。项目组在线粒体自噬和细胞凋亡及动态调控机制研究中的科研成果，不仅是该领域的基础研究方面的重要进展，同时也为相关疾病药物的开发和临床应用提供了理论基础，有潜在的应用价值。 |
