地区：上海市 宝山区
关键词：济宁医学院附属医院;大连医科大学;中国协和医科大学
成果类型：其它
成果领域：生物与新医药
成果编号：A2021061000004426
成果描述：
| 帕金森氏病是一常见的老年进行性神经系统退行性疾病，严重危害人群健康和生活质量。临床特征为静止性震颤、僵直、行动迟缓和体态异常。病理学以中脑黑质多巴胺神经元变性坏死和神经元嗜酸性包涵体（Lewy小体）的形成为特点。大多数帕金森氏病人为散发性，其遗传学基因尚不清楚，迄今尚无有效治疗方法。因此，研究散发性帕金森氏病的遗传学病因，揭示其发病分子机制，发现分子靶点，为分子诊断和有效精准治疗提供科学依据，具有重要的临床价值和社会意义。 主要研究内容和发现点： 多巴胺神经元Lewy小体主要成分为聚集的alpha-synuclein蛋白，是帕金森氏病发病的关键环节。大量研究表明，alpha-synuclein基因突变在散发性帕金森氏病病人中极为罕见，提示alpha-synuclein蛋白聚集可能与其在细胞内的降功能缺陷相关。自噬体-溶酶体系统是细胞内降解和在利用大分子物质的主要途径，也参与alpha-synuclein蛋白的代谢过程。因此，自噬体-溶酶体系统的功能异常可能引起alpha-synuclein蛋白的聚集，成为导致散发性帕金森氏病发病的重要原因。 基于上述理论假设，课题组应用分子生物学和分子遗传学手段，首次采用散发性帕金森氏病的活体细胞（外周血单核细胞）样本，在酶学活性、蛋白和基因表达等不同水平对自噬体-溶酶体系统进行了研究，包括自噬体-溶酶体系统标记基因、自噬体主要成分、溶酶体酶，以及其表观调控因子等。该项目由2项国家自然科学基金课题资助，依托济宁医学院附属医院“山东省的山东省中美合作转化医学合作研究中心”和“山东省心脏疾病诊疗重点实验室”研究平台完成。主要创新性研究成果包括： 1.在散发性帕金森氏病病人的细胞中，自噬体-溶酶体系统功能异常； 2.溶酶体内酸性水解酶是自噬体-溶酶体系统的重要组成部分，其功能缺陷参与散发性帕金森氏病的发生； 3.自噬体-溶酶体系统相关基因的表达失调，影响该系统的生物学功能，与散发性帕金森氏病具有相关性： 4.自噬体上游表观调控因子SIRT1基因的表达失调，也与散发性帕金森氏病的发病相关。 科学价值： 1.自噬体-溶酶体系统的功能异常与散发性帕金森氏病的发病相关； 2.基因表达调控失调（自噬体形成相关基因、自噬体表观调控因子和溶酶体酶基因）及其基因表达水平的改变，通过改变自噬体-溶酶体系统的生物学功能，是散发性帕金森氏病发病的重要原因； 3.自噬体-溶酶体系统基因表达调控区域遗传变异位点的发现和生物学功能鉴定，为确定自噬体-溶酶体系统分子靶点，开展散发性帕金森氏病的精准有效治疗提供基础和依据。 同行引用及评价： 该项目研究结果已发表系列SCI学术论文，为发现散发性帕金森氏病的分子遗传学病因，阐述其发病分子机制，以及设计新颖有效的分子治疗靶点提供了可靠的理论基础和研究依据。8篇代表性论文已经被NatureReviewsNeurology,NatureStructural&MolecularBiology,PNAS,CellResearch,ActaNeuropathologica,Autophagy,TrendsinMolecularMedicine,MovementDisorders,MolecularNeurobiology等高影响因子期刊引用。 |
