地区：上海市 宝山区
关键词：山东省医学科学院基础医学研究所
成果类型：其它
成果领域：生物与新医药
成果编号：A2021061000004341
成果描述：
| 该研究属于医药卫生科学领域。是在国家基金（30771103，81172792）、省自然基金（重点Z2004C08，面上Y2008C165）等资助下完成的系列性研究。 研究背景：药物协同治疗模式是国内外关注的重点研究方向之一。药物协同作用不仅可以降低药物用量，还有利于减少药物耐药性、降低其毒副作用。药物协同作用主要包括三种方式：一是化疗药物间组合，二是化疗药物与生物技术药物协同作用，三是生物技术药物间联合用药。该研究针对部分中药等天然药物用量大而疗效不突出现状，在筛选抗肿瘤中药单体基础上，重点观察表观遗传调控技术、基因沉默干扰或诱导分化药物等生物疗法在中药抗肿瘤中的协同作用。总体思路是根据中药材功能定位，进行化合物或单体分离、提取和纯化后，进行高通量功效筛选。在明确中药化合物抗肿瘤作用基础上，探讨抗肿瘤中药物质与生物技术的协同作用规律，优化药物协同作用剂量组合，为临床治疗提供创新性方案。 创新成果： 在揭示厚朴酚、和厚朴酚、异补骨脂素、黄芩苷、冬凌草甲素、千金子甾醇等单体抗肿瘤特点过程中，创新性发现了三个特点：一是多数成分以细胞毒作用为主，二是较高剂量中药单体以诱导凋亡为主，三是小剂量单体可以诱导白血病发生部分分化现象。 在中药单体抗白血病方面，发现厚朴酚、和厚朴酚以细胞毒作用为主，黄芩苷、异补骨脂素、千金子甾醇以诱导HL-60细胞凋亡为主，冬凌草甲素则具有诱导白血病细胞发生部分分化或凋亡的双重作用。 在中药单体诱导白血病凋亡机制方面，主要表现为上调Bax和下调Bcl-2，活化Fas/FasL和MAPK/PI3k/Akt信号通路，表现为内、外源性凋亡途径均参与的多靶点作用机制。而诱导分化的分子机制可能与c-Myc/MAD1结合靶基因hTert，或WT1/Egr-1结合靶基因TGFβ启动子优势转变有关。 在表观遗传与中药协同作用方面，诱导分化剂ATRA或HDAC抑制因子VPA均可以促进冬凌草甲素或黄芩苷的诱导分化或诱导凋亡作用。尤其是发现VPA可以促进小剂量冬凌草甲素诱导的白血病部分分化向终末分化转变。 HDAC抑制因子VPA或TSA体外具有促进K562、THP-1、HL60白血病细胞向单核/巨噬细胞，或DC细胞转变作用，或产生活化NK细胞杀伤作用。这些白血病源性免疫效应细胞可能对中药单体预处理的白血病细胞具有更好的杀伤效果。这种中药单体促进免疫效应细胞的杀伤作用，将为白血病开辟新的免疫治疗思路。 在中药单体和上述生物疗法协同诱导凋亡或分化过程中，发现凋亡相关基因bcl-2/Bax/bcl-xl和分化相关基因c-myc/VEGF/PADI4等，抗凋亡或抗分化基因的RNAi干扰技术，可以和中药单体发生协同抗白血病作用。 在实体肿瘤研究方面，证实和厚朴酚和白藜芦醇具有抗人脑胶质瘤、黑色素瘤和乳腺癌作用，以抗肿瘤增殖和侵袭为主。瘤坏死因子相关诱导凋亡配体（Trail）与化疗药物顺铂或中药HNK具有协同作用，基因沉默CD59可增加肿瘤对化疗药物敏感性。 推广应用：申报国家发明专利6项，授权3项；发表论文52篇，其中代表性SCI论文7篇，引用14次；Medline收录1篇；核心期刊12篇，引用161次；会议交流论文32篇；报刊新闻报道1篇；4个创新技术方案在4个三级甲等医院进行推广应用。 |
