地区：上海市 宝山区
关键词：中国科学院广州生物医药与健康研究院
成果类型：其它
成果领域：生物与新医药
成果编号：A2021061000004198
成果描述：
| 该项目属于生物医药技术领域中的创新小分子药物发现研究，属于应用基础研究范畴。研究重点围绕肿瘤临床耐药这一重大临床问题，以与耐药密切相关的Stat3通路中关键蛋白激酶（Bcr-Abl，EGFR和DDR等）为靶标，设计和合成了一系列全新的具有良好成药性的先导物，为创新药物研究奠定化学物质基础。代表性成果包括：设计和合成了芳基炔类高效Bcr-Abl T315I突变体抑制剂，可有效克服慢粒性白血病（CML）病人对imatinib的临床获得性耐药。化合物GZD824以pM的IC50值抑制Bcr-AblWT及Bcr-AblT315I等耐药突变体的激酶活性（分别为0.34和0.68 nM），并对激酶P-loop区突变(E255K/V)等有效。化合物在多种细胞和动物模型中表现出优异抗肿瘤活性。相关专利权转让至广州顺健生物医药科技有限公司，候选药物GZD824（耐克替尼）于2016年2月1日获CFDA临床研究批文，将于2016年6月正式开展临床研究。设计和合成了吡啶并嘧啶酮类选择性EGFR T790M突变体抑制剂，可有效克服非小细胞肺癌（NSCLC）病人对Gefitinib等的临床获得性耐药。代表性化合物D101以1.3和2.6nM的Kd值与EGFRT790M突变体和EGFRL858R/T790M双突变体结合，对EGFRWT的Kd值则为310nM，选择性分别达240和120多倍。据文献检索，该分子是目前选择性最好的EGFRT790M突变体小分子抑制剂之一。正在进行规范临床前研究。设计和合成了世界首个选择性DDR1小分子抑制剂（国际同行评价），作为治疗胰腺癌和肺癌等的全新机制候选药物。代表性化合物7rh可以以0.6 nM的Kd值与DDR1结合并抑制其功能，而对Bcr-Abl, c-Kit等465种激酶不产生明显影响。通过美国Ambit Bioscience公司检测，该化合物在100 nM (其针对DDR1的Kd值的160倍)的S(35) and S(10)选择性评分分别为0.035和0.008，是目前特异性最强的DDR1/2小分子抑制剂。该研究结果在Angrew. Chem. Int. Edit, J. Med. Chem.等国际专业权威期刊上发表SCI论文10篇。多项工作被Nature旗下的SciBX：Science-Business eXchange作为生命科学研究中的"distillery"亮点专题报道。论文总被引用154次，他引123次；单篇最高引用38次。项目还催生了系列技术突破，获得授权专利6项。该项目针对NSCLC和CML病人临床获得性耐药等重大临床需求，发明了具有完全自主知识产权和良好开发价值的成药性抗肿瘤候选药物，有望为肿瘤的临床治疗提供新的有效药物。 |
