地区：上海市 宝山区
关键词：桂林医学院
成果类型：其它
成果领域：生物与新医药
成果编号：A2021061000003808
成果描述：
| 课题来源与背景： 课题来源：该课题来源于广西自然科学基金资助，课题项目编号为2013GXNSFAA019155，时间期限为2013/04/01—2016/03/31。课题背景如下：脑缺血/再灌注（I/R）损伤是临床常见的一种病理生理过程，其机制复杂，多认为与缺血及再灌注后的炎症反应、氧化应激和细胞凋亡等密切相关。虽然近年来对脑I/R 损伤机制在亚细胞和分子水平的研究已经取得重要进展，但其具体机制仍然不清，因此，从新的视角研究神经保护新靶点并探寻新的可发挥确切神经保护作用的药物成为临床医学亟待解决的重要课题。研究证实，磷脂酰肌醇3-激酶/丝/苏氨酸蛋白激酶（PI3K/Akt）信号通路参与多种细胞的抗氧化、抗凋亡等过程，同时具有促进核因子NF-E2相关因子2（Nrf2）的激活转位诱导多种抗氧化酶及二相酶等的表达抑制氧化应激反应的作用。近年来大量研究表明，氢气是一种重要的生理性调节因子，分子量小，易于扩散，弥散能力强，能轻易通过气体扩散穿过血脑屏障和细胞膜及细胞器膜到达线粒体，在细胞和器官水平上，具有明确的选择性抗氧化、抗炎症和抗细胞凋亡等脏器保护作用，对许多疾病具有治疗效果，但其具体机制尚不清楚。既往对其研究主要集中于潜水医学领域，其在基础与临床医学领域的应用研究已成为国际研究热点，受到国内外学者的广泛关注。甚至有人大胆提出氢气有可能是继NO、CO 和H<,2>S 以后体内发现的又一种内源性气体信号分子。 研究目的与意义：该课题通过采用线栓法及四血管阻断法建立大鼠局灶性及全脑I/R损伤模型，并采用TTC染色、免疫组化、TUNEL、Western blot等技术，从细胞及分子生物学水平探讨吸入高浓度氢气对大鼠I/R脑损伤的保护作用及可能信号转导机制，明确PI3K/Akt信号转导通路及转录因子Nrf2/ARE信号传导通路在氢气选择性抗氧化及抗细胞凋亡机制中的作用，从而为氢气的新药开发及临床应用提供理论和实验依据。 主要论点与论据：自2007年有学者发现氢气具有选择性清除羟自由基和亚硝酸阴离子的生物学效应以来，大量的研究发现低浓度（＜4%）氢气和/或富氢水对多种疾病和损伤均具有明确的保护作用，国际学术界已有数百篇论文证实了其治疗效果。其中最突出的效应就是氢气的抗氧化、抗炎症及抗凋亡作用，但是氢气效应的分子靶点至今尚未明确，现已经成为氢气医学进一步深入发展的明显制约因素。国内外多数研究表明，呼吸氢气和/或静脉注射富氢盐水均可通过抗氧化、抗炎和抗凋亡等作用对鼠脑缺血缺氧或脑创伤和脓毒症相关性脑病，以及深低温停循环后神经损伤等产生明确保护作用，但具体机制不清。有研究认为，氢气可通过抑制信号分子c-Jun氨基末端激酶（JNK）和核因子NF-κB（NF-κB）以及降低TNF-α、IL-1β等炎症因子的表达和组织氧化损伤等机制发挥抗氧化和抗炎症作用，对脑缺血后脑梗死及脑I/R损伤产生明确保护作用。Ge及Nagatani K等的研究认为呼吸氢气能通过抑制氧化应激反应减轻脑细胞水肿、减少细胞自噬数量及神经元死亡并对全脑缺血模型大鼠的认知功能及海马CA1区神经元损伤产生保护作用。最近促进胃细胞释放饥饿素对神经细胞损伤产生保护作用；且能保护因子宫缺血导致的胎儿大脑缺氧性损伤，并能减少因孕鼠炎症导致的胎儿脑损伤及胎儿大脑发育异常。Iuchi等研究认为，低水平氢气能通过阻止细胞膜磷脂发生自氧化，从而阻止细胞外钙离子的内流，抑制细胞内游离钙离子产生细胞信号分子和基因表达调节效应。 创见与创新：该课题首次提出“氢气对脑I/R 损伤的保护作用可能与激活Nrf2-PI3K/Akt 信号通路进而调控凋亡相关蛋白和相关抗氧化酶及Ⅱ相解毒酶的表达等机制从而发挥选择性抗氧化和抗细胞凋亡作用”等有关。课题首次通过观察在有和无PI3K 特异性抑制剂LY294002（侧脑室注射）存在情况下，氢盐水对脑I/R 损伤大鼠的神经保护作用，及其对细胞凋亡和PI3K/Akt 信号通路的pAkt蛋白、凋亡相关蛋白Bcl-2/Bax、Caspase-3以及转录因子Nrf2及相关抗氧化酶和解毒酶等的表达的影响。明确氢气的选择性抗氧化和抗细胞凋亡的可能信号转导机制。该课题将为氢气防治脑I/R 损伤提供一种新思路和新靶点，研究成果具有一定的理论意义和实际应用价值。 社会经济效益，存在的问题：氢气在临床中的实际应用已有部分文献报道，并且已经证实其在糖尿病、高脂血症、动脉粥样硬化等临床病人中具有明确的抗氧化、抗应激及抗细胞凋亡等特性，但其具体机制尚不完全清楚，相关的临床研究也相对较少，其临床推广尚未大量展开，与真正的临床实际应用尚存在一定的差距，但随着氢气生物学机制的逐步深入研究，相信在不久的将来，氢气的临床应用将会逐渐得到推广和应用。 历年获奖情况：无。 |
