地区：上海市 宝山区
关键词：郑州大学
成果类型：其它
成果领域：生物与新医药
成果编号：A2021061000003246
成果描述：
| 眼部的许多疾病都涉及血管发生，包括年龄相关性黄斑变性(AMD)、脉络膜新生血管、糖尿病视网膜病变(DR)视网膜新生血管和早产儿视网膜病等。在正常情况下内源性血管形成促进因子和抑制因子处于平衡状态，如果这种平衡被打破就会导致眼部新生血管性疾病的发生，如当眼球缺血、缺氧，相对的组织细胞会释放一些与血管增生相关的物质。VEGF被认为是血管发生的关键因素，人VEGF基因位于6p213，全长28kb，编码VEGF基因约14kb，基因由交替剪接的8个外显子、7个内含子组成，编码产物分子质量为(34～45)103的同源二聚体糖蛋白。VEGF家族包括7种:VEGF-A，VEGF-B，VEGF-C，VEGF-D，VEGF-E，VEGF-F和胎盘生长因子，它们都分泌多肽，有相似的结构单位，但生物学和物理学性质不同。VEGF现在已知的至少有6个亚型，通过RNA的剪切拼接产生不同的异构体，分别为VEGF206，VEGF189，VEGF183，VEGF165，VEGF148，VEGF145和VEGF121，VEGF165为最主要的异构体，体外可促进内皮细胞分裂生长，体内可诱导新生血管生成，导致视网膜血管增生和渗透性增加。VEGF广泛分布于人和动物体内的脑、肾、肝、眼等多种组织，一般在眼部视网膜的周细胞、视网膜色素上皮细胞和内皮细胞均有VEGF存在，对维持眼部血管完整性起了重要的作用，但过度表达会促进血管增殖。年龄相关性黄斑变性(AMD)患者的微血管膜发现有VEGF-165和VEGF-121，动物实验也证实了VEGF-165在炎症、白细胞诱导和神经对抗缺血性伤害方面起了一定的作用。AMD是引起脉络膜新生血管(CNV)的最常见的疾病，也是VEGF抑制剂治疗的首要眼部疾病。病变开始是干性AMD，特征是视网膜色素上皮层硫黄色颗粒形成和色素变，视网膜萎缩严重影响视力。湿性AMD，以CNV为特征，经常引起黄斑水肿、渗出和纤维化，导致视力丧失。只有10%的AMD患者有CNV，但几乎90%的CNV的患者都有严重的视力损害。有关资料证明，患者在干性AMD进展期的时候用大剂量的抗氧化剂效果很好，锌和高剂量抗氧化剂(维生素C、E和胡萝卜素)能减少发生视网膜萎缩和CNV，患者的视力损害也较轻。近年来，在AMD的发病机制和治疗方面已经有了突飞猛进的发展，AMD新生血管是治疗的焦点。光凝固疗法的研究显示热激光对异常血管治疗较好，但是这种疗法由于光斑密度和结构不同，在治疗视力丧失方面有一定的局限性。光动力学疗法(PDT)是用激光激活感光燃料封闭CNV，PDT能阻止患者的视力丧失，但不能明显地改善视力。VEGF抑制剂能明显改善湿性AMD的治疗效果，有关资料表明CNV的形成是与VEGF的水平相关。由于人们发现VEGF在新生血管的发生和发展中起主要作用，所以围绕VEGF的药物不断出现。雷珠单抗(Ranibizμmab)是所有特异性人类VEGF亚型单克隆抗体片段的重组体。Ranibizμmab对人类VEGF有高亲和力，通过产生中和效应抑制VEGF和受体的相互作用。在灵长类动物实验中，通过激光诱导脉络膜新生血管，玻璃体内注射Ranibizμmab减少新生血管的发生率和血管渗透性。在另一份临床实验中，AMD患者随机接受常规护理或者玻璃体注射300g或500granibizμmab，每28天注射1次，共4次，Ranibizμmab治疗过程中除了有眼部炎症没有其他不良反应的发生。300g组在第98天和21天的视力测定有明显提高，同时，常规护理组患者在第98天视力有下降，第99天开始接受ranib-izμmab治疗，第210天发现视力有所提高。美国FDA在2006年6月批准Ranibizμmab用于治疗AMD和黄斑水肿。2006年，Ranibizμmab的上市被评为美国的十大卫生新闻。上市以后，在销售额上，Ranibizμmab也表现不俗，很快就挤身重镑炸弹级药物行列，2010年31.06亿美元，2011年37.23亿美元，2013年更是达到了39.75亿美元，排在生物药的第8位。2010年，诺华在中国申请进口药物的注册，还在审批阶段。技术创新点：适应症：年龄相关性黄斑变性(AMD)、脉络膜新生血管、糖尿病视网膜病变(DR)视网膜新生血管和早产儿视网膜病等Ranibizμmab的专利将于2018年到期，课题组于2011年启动仿制研究。课题组已完成高表达菌株构建、大规模发酵和纯化工艺小试研究。该项目已完成表达菌株构建、小试生产工艺研究，通过大肠杆菌分泌表达，成本低，表达量0.2g/L以上。 |
