地区：上海市 宝山区
关键词：包头医学院第一附属医院
成果类型：其它
成果领域：生物与新医药
成果编号：A2021061000003227
成果描述：
| 研究背景：人类重大疾病，如肿瘤、心脑血管、重大传染病(如SARS)等已经严重威胁人类健康。近二十年来，伴随全球性工业化、都市化和生活现代化，上述疾病患病率正急剧升高。因此，开发防治重大疾病新药具有广阔的前景。过去，新靶标的发现是制约中国乃至全球新药研发的关键瓶颈。随着人类基因组计划的提前完成，新的药物作用靶点不断被发现，包括血管内皮细胞生长因子受体2(KDR/Flk-1)、蛋白酶体、Toll样受体(TLRs)、血管紧张素转换酶(ACE)、AMP激活的蛋白激酶(AMPK)、SARS-CoV S蛋白等，有助于推动新药研发。该项目属于药物化学和生物化学的研究范畴。主要研究内容：该项目综合运用药物设计方法，包括药效团模型技术、分子对接技术、虚拟筛选技术以及基于片段的药物设计技术等，筛选和发现新型防治人类重大疾病的药物先导结构，并在分子和细胞水平开展活性测定。发现点：首次靶向SARS-CoV S蛋白设计核酸抑制剂，获得数个活性较好的核酸抑制分子，并在分子水平上阐明抑制剂分子的作用机制。首次报道KDR激酶抑制剂的药效特征，同时基于该药效团模型筛选获得2个新的KDR激酶抑制剂。首次于2008年报道ACE抑制肽药效团模型；2011年对该模型进一步优化，优化后的模型具有预测化合物活性的功能，更具实用性；同时，课题组依据新的药效团模型筛选获得3个具有ACE抑制活性的小肽。率先建立了蛋白酶体抑制剂的药效团模型，并设计了系列化合物分子，其中一个化合物活性与上市的蛋白酶体抑制剂药物比较，表现更高的生物活性，具有潜在的应用价值。率先建立了基于AMPK蛋白质靶点及基于药效团的化合物筛选模型，首次筛选发现虫草素、吴茱萸碱和二萜化合物等具有AMPK调节活性。率先报道了TLR7激动剂药效特征，系统分析了化学修饰核苷对TLRs识别配体RNA的影响，为发现和设计新型TLR7调节剂奠定了理论基础并提供了新的途径。科学价值：肿瘤、心脑血管疾病等是威胁人类健康的重大疾病。研究和开发其治疗药物，具有重大的经济效益和社会价值，对于中国的经济发展、提高人民生活和健康水平都具有重要和长远的意义。该项目以重大疾病相关蛋白为作用靶标，建立了相关药物研究方法，并发现了多个活性先导化合物，为发展重大原创性药物奠定科学基础。同行引用评价情况：取得了一些国内外同行认可的创新性成果，发表相关研究论文10篇，均被SCI收录，他引次数为75次。项目研究期间培养硕士研究生2名。该项目部分研究结果获内蒙古医学会科学技术一等奖和二等奖各一项。 |
