地区：上海市 宝山区
关键词：大连大学
成果类型：其它
成果领域：生物与新医药
成果编号：A2021061000003216
成果描述：
| 该项目属于医药卫生临床内科学研究领域。自身免疫性动脉粥样硬化主要来源于系统性红斑狼疮（SLE）或抗磷脂综合（APS）的心血管恶性事件，是一种发病年龄早、死亡率高且难治性自身免疫性疾病。动脉粥样硬化早期发生发展的始动疾病因素是心血管防治研究中的困难之一。早期发病机制认为患者自身抗体经由血清β2-糖蛋白I（β2-GPI）特异性识别心磷脂（CL）是引发自身免疫性动脉粥样硬化和恶性心血管疾病的主要病因。虽然多数学者倾向于这种可能的发病机制，但in vivo血栓性自身抗β2-GPI抗体结合患者细胞表面阴性磷脂的致病机理依据一直无法证实。而且，从理论上讲，由于糖蛋白和糖脂的空间位阻作用及带阴离子磷脂仅限于细胞膜的胞浆内面，因而这种结合是不可能的。这就迫使科学家寻找并进行新的APS发病机理研究。课题组在国家自然科学基金委（NO:30371380；30571733；30971232；30972675）项目连续资助下，历经10余年研究，发现氧化修饰所形成的氧化低密度脂蛋白（oxLDL）经由β2-GPI特异性结合抗β2-GPI自身抗体形成三元复合物在SLE患者血清中70%为阳性，其中40%转化为恶性心血管事件，而SLE疾病亚型APS血清中oxLDL/β2-GPI/抗β2-GPI自身抗体三元免疫复合物约为90%为阳性。这些三元免疫复合物在患者血管壁上沉积，经由清道夫受体被巨噬细胞识别并内化并伴随细胞炎症反应过程，可能是自身免疫性动脉粥样硬化发病的新危险因素和机制。课题组的原创性研究主要包括分离鉴定并合成了介导oxLDL/β2-GPI/抗β2-GPI自身抗体三元免疫复合物形成的脂质配体7- ketocholesteryl的ω-COOH样小分子脂类结构群；确认其结合活性中心均为ω-COOH团；阐述了7- ketocholesteryl的ω-COOH样小分子脂类化合物为先导所引发的相关于脂质代谢紊乱的动脉粥样硬化细胞信号传导通路分子机理；构建了基因重组多肽干预oxLDL引发的动脉血栓保护机制；开发了临床实验室辅助诊断SLE和APS患者血清oxLDL/β2-GPI复合物的检测系统。主要学术论文发表于J Lipid Res、Atherosclerosis脂质代谢与动脉粥样硬化研究等杂志上，均为国内外首次发表，具有原创性。项目组发表学术论文90余篇，被SCI收录18篇。其中在SCI影响因子大于1的期刊上发表论文15篇（在SCI影响因子大于3的期刊上发表论文13篇），SCI他引316次，单篇最高SCI他引126次，主要有CurrentOpinion in Immunology（IF10.881）、Blood（IF10.555）和Aotoimmunity Reviews(IF6.368)等杂志上。出版专著《动脉粥样硬化与自身免疫，ISBN：978-7-122-7878-0》和《抗磷脂综合征动脉血栓发病机理研究，ISBN：978-7-303- 12223-3》。获得授权发明专利3项（ZL 2009 1 0187817.3；2009 1 0187943.9；2009 1 0187818.8）。所形成的知识产权具有临床转化医学商业开发价值，经科技查新目前还未见到同类治疗与诊断产品上市，具有原创性新型靶向生物药物和诊断方法研发特色。新的发病机理为临床难治性自身免疫性动脉粥样硬化的个性化诊断与治疗提供了新方法和新途径。 |
