地区：上海市 宝山区
关键词：温州医科大学等
成果类型：其它
成果领域：生物与新医药
成果编号：A2021061000003145
成果描述：
| 现代社会激烈的竞争，巨大的工作压力和过快的生活节奏，使机体长期处于一种慢性应激状态，导致神经元损伤而引起退行性病变。糖皮质激素(GC)作为重要的内源性应激激素，是应激引起神经内分泌反应的重要环节，其在应激所致中枢神经系统功能损伤中的作用正日益引起重视。该项目以11β-类固醇脱氢酶为靶点调节慢性应激状态GC的局部活性，防止过高的GC对中枢神经系统的损伤，开发特异性的1型11β-类固醇脱氢酶(11β-HSD1)抑制剂作为新型的脑功能保护药。主要研究内容包括：药物对不同组织11β-HSD1、11β-HSD2活性的影响：取大鼠脑、睾丸等组织，制备微粒体，与不同药物孵育后检测对3H-皮质酮的转化率，观察药物对11β-HSD1、11β-HSD2的体外抑制作用，筛选具有选择性抑制11β-HSD1还原酶活性的药物。药物对GC系统活性的影响：选取经体外筛选有效的药物，大鼠连续给药后处死，取血、脑、睾丸等组织，测定血中GC浓度，检测各组织中11β-HSD1、11β-HSD2的的活性及基因表达。药物对慢性应激大鼠脑功能的保护作用：制备大鼠慢性应激模型，观察行为学改变和脑组织的病理改变，观察药物的保护作用。通过该项目的研究，建立了以11β-HSD1为靶点的体外筛选模型，证实了对11β-HSD1双向调节的可行性，提示对11β-HSD1和11β-HSD2及其它类固醇代谢酶17HSD3，3HSD等有抑制或刺激作用的姜黄素衍生物，有望开发为新型的神经系统或生殖系统保护药；建立了血和脑组织中皮质酮和去氢皮质酮浓度的高效液相色谱检测法，技术成熟，实验结果稳定，可用于基础研究与新药开发；整体实验研究了慢性应激大鼠体内糖皮质激素的动态变化、行为学改变及姜黄素的干预作用，为下一步衍生物的整体研究打下基础。 |
