地区：上海市 宝山区
关键词：厦门大学附属第一医院
成果类型：其它
成果领域：生物与新医药
成果编号：A2021061000002656
成果描述：
| 课题来源与背景：子宫内膜异位症简称内异症（Endometriosis，EM）是一种雌激素依赖性的慢性良性妇科疾病，也是育龄期妇女的常见病，难治病，人群发病率约10%～15%。内异症所带来的疼痛及不孕等症状，严重影响患者的健康和生活质量，同时给社会和家庭带来了沉重的负担。尽管内异症是一种良性疾病，但因异位组织具有浸润、转移和复发的恶性生物学行为，使之成为一种难治之症，如何有效治疗内异症成为长期困扰广大临床医师的难题。临床主要采用”手术为主药物为辅”的治疗策略。临床上常用于治疗内异症的药物如GnRH-a激动剂、口服避孕药、孕激素、达那唑等，都是通过降低循环中雌二醇浓度而抑制内膜细胞异位存活。但因异位组织具有自我产生雌激素的能力，并不完全依赖于循环中的雌二醇，所以现有的药物治疗存有效率低，副作用大，复发率高，不适于急需生育患者的需要等弊端。因此探索新型有效、副作用小的药物意义重大。研究目的与意义： 脂氧素（lipoxins, LXs）作为”炎症刹车信号”的内源性抗炎介质，同时还具有促进凋亡，抑制增殖等作用。研究发现，内异症患者的异位和在位内膜中脂氧素受体表达水平均高于正常人，并且其强大的抗炎作用有望通过打破内异症的炎症网络连锁反应而抑制内异症的发生发展，加之其不抑制排卵、不影响生育、没有传统药物所引起的骨质酥松等副反应，脂氧素作为新型药物应用于内异症的治疗存在令人鼓舞的前景。主要论点与论据：该课题首先利用ELISA、Western blot、qRT-PCR、免疫组织化学等技术检测了临床患者异位内膜和非内异症患者在位内膜中LXA4、15-LOX-2、雌激素受体ERα、ERβ、孕激素受体PR的周期变化规律。通过原代培养方法，构建子宫内膜异位症的体外细胞模型（包括人异位子宫内膜腺上皮细胞和间质细胞），免疫细胞化学的方法鉴定原代分离培养的子宫内膜细胞。利用MTS法、EdU法检测LXA4抑制人异位子宫内膜间质细胞的增殖的影响。通过qRT-PCR方法检测LXA4对ER和PR表达的影响及对雌二醇（E2）诱导的雌激素反应元件（ERE）转录活性的影响。并且通过qRT-PCR和Western blot发现性LXA4可以明显上调ERβ的表达，而ERβ特异性激动剂DPN可以抑制p38 MAPK磷酸化。同时LXA4可以抑制雌二醇（E2）诱导的p38 MAPK的磷酸化及其下游细胞炎性因子TNF-α和IL-6的表达，抑制E2诱导的子宫内膜异位间质细胞（ESCs）的增殖。该研究结果显示，LXA4可以促进ESCs中ERβ的表达，并很可能通过ERβ抑制E2诱导的p38 MAPK磷酸化，从而抑制异位症病灶的生长。该课题从体内外实验两方面证实了脂氧素对子宫内膜异位症的抑制作用，并积极探究其分子机理，以期为内异症的治疗提供新策略和新途径。创见与创新： 先进性：该项目在”脂氧素通过降低炎性因子抑制子宫内膜异位症发展”的研究基础上，以最近发现脂氧素是雌激素受体调节剂为切入点，研究脂氧素通过介导的ER-p38串话通路抑制子宫内膜异位症的分子机理。将内异症的雌激素依赖性疾病和炎症性疾病有机结合起来，是理念的先进性。创新性：首次以ESCs为研究对象，研究以ER-p38 MAPK串话通路为切入点，研究LXA4对ER、PR表达的影响及LXA4对ER-p38 MAPK串话通路的调节作用。探索LXA4对炎症反应和雌激素效应的调节作用。社会经济效益，存在的问题： 脂氧素作为一种人体内源性代谢产物，其抑制内异症作用机理的揭示，将对内异症的发病机制的研究和临床治疗策略的变革产生深远的影响，具有巨大的社会和经济效益。该研究发现，在子宫内膜异位间质细胞中磷酸化p38 MAPK明显高表达，而且LXA4可通促进ERβ的表达而抑制人异位子宫内膜间质细胞中p38 MAPK的磷酸化，进而抑制p38 MAPK信号通路下游炎症因子，对内异症达到治疗作用。另外结合内源性脂氧素只在病理状态下发挥作用，不干涉体内生理过程，干预月经周期及排卵，副作用小，具有内异症临床药物无可比拟的优势。如能成功，在子宫内膜异位症治疗领域内具有较广泛的临床应用前景，能提高子宫内膜异位症的综合治疗水平和治愈率，从而提高该市的全民健康水平。该研究成果发表论文3篇，被SCI接收2篇。 存在问题主要有：原代培养的子宫内膜细胞，生长较为缓慢且传代次数过多时可能产生分化，进而影响体内细胞的生物学特性。 |
