地区：上海市 宝山区
关键词：中国人民解放军第二军医大学;中国人民解放军总医院
成果类型：其它
成果领域：生物与新医药
成果编号：A2021061000002520
成果描述：
| 借助先进生物技术手段，将诱导凋亡的细胞和分子选择性靶向到肿瘤组织，是治疗肿瘤的重要策略之一。该课题研究团队的前期研究发现：①采用肿瘤相关性抗原(CEA癌胚抗原)和具有免疫佐剂效应的新分子（热休克蛋白70样分子，hsp70L1）的融合基因修饰免疫细胞，通过体内回输可以有效克服肿瘤来源抑制性微环境的免疫抑制，诱导肿瘤特异性CTL，达到杀伤肿瘤的效果；②利用肿瘤微环境的病理特点，诱导细胞凋亡的基因获得高效表达，通过病毒或非病毒载体靶向或植入到肿瘤，可以选择性的杀伤肿瘤减少对正常组织的损伤。在前期研究的基础上，课题组拟利用腺病毒载体和海藻盐-多聚赖氨酸（APA）制备的微囊，进行以下研究：①利用重组腺病毒载体将癌胚抗原和热休克蛋白70样分子(CEAhsp70L1)融合基因修饰树突状细胞(DC)，通过回输体内激活杀伤肿瘤的CD8+细胞(CTL)，重点完成其临床前研究，基本形成1个临床前产品；②构建并大量制备重组腺病毒，携带低氧反应元件控制下的凋亡诱导基因,对其进行药效学研究，为重组腺病毒形式的基因治疗提供肿瘤靶向的关键技术；③利用APA微囊，将人TNF-α基因工程细胞，导入到肿瘤组织，达到诱导肿瘤细胞凋亡的效应，为抗肿瘤生物医药提供微型生物泵这一关键技术。综上，形成1种高效、安全性好的基因治疗产品，为病毒载体或非病毒载体抗肿瘤基因治疗提供关键技术，最终达到治疗肺癌、卵巢癌、肝癌、白血病等恶性肿瘤的目的。成果简介：（1）重组腺病毒(AdCEAhsp70L1)修饰的人树突状细胞（AdCEAhsp70L1-DC)的临床前研究完成了AdCEAhsp70L1-DC规模化制备工艺和质量鉴定标准、药效学研究、以及安全性评价，为完善制备和检定基因/细胞免疫治疗技术提供了工艺参数标准数据，也为该技术进入临床试验提供了临床前资料。（2）携带低氧反应元件控制的诱导凋亡的重组腺病毒靶向药物。在Her2/neu基因启动子区找到一个低氧诱导因子反应元件，对该序列进行了定点突变，使其获得在低氧条件下强启动子活性，并构建了由该突变后启动子控制的抗癌基因(Axin和PTEN)的重组腺病毒载体（AdpHer2/Axin, AdpHer2/PTEN），完成了其中一种腺病毒的小试制备和药效学研究，证实其具有抑制乳腺癌细胞生长、延长荷瘤小鼠生存期的抗瘤效果。（3）新型免疫分子的功能研究。找到2个新的药物靶点，分别是Rhbdd3和miR-342-3p，前者具有负向调控体内NK和DC细胞活化的功能，后者在低氧条件下具有负向调控体DC细胞功能成熟的功能，因此，为将来靶向这两个分子对NK和DC细胞进行基因修饰，增强抗肿瘤天然和适应性免疫应答提供了药物靶点。（4）APA-TNFα细胞微囊植入肿瘤治疗肝癌的临床前研究。获得了APA-TNFα细胞微囊的规模化制备工艺过程中的各项技术参数，完成了质量鉴定并制定了APATNFα细胞微囊的质量检定标准。初步安全性评价，证实在动物中具有安全性。临床前药效学研究证明了APATNFα细胞微囊具有显著的抑瘤效应。 |
