地区：上海市 宝山区
关键词：山东福瑞达医药集团公司;山东大学;山东省药学科学院;华熙福瑞达生物医药有限公司;山东福瑞达生物科技有限公司;山东博士伦福瑞达制药有限公司
成果类型：其它
成果领域：生物与新医药
成果编号：A2021061000002458
成果描述：
| 多糖是一类具有广泛生物活性与功能的由单糖组成的天然高分子化合物，其作为药物、药用辅料、生物材料等在医药领域具有广泛的应用，如用于抗凝血、抗血栓、抗病毒、抗肿瘤、免疫调节、治疗关节炎、作为细胞支架等。一些多糖类产品如透明质酸、黄原胶、普鲁兰多糖、结冷胶等是利用现代工业微生物技术生产的，但由于多糖发酵过程中高黏特性影响发酵传质、传热和传氧，发酵产量低、能耗高，且在制剂过程中不稳定、除菌和热原困难，严重制约了该类产品的开发与广泛应用。该项目通过创建多糖合成代谢新途径、多元精准控制发酵条件、过程控制制备特定分子量产品及药物制剂组方及制备新工艺等关键技术的系统创新，显著提高了多糖类药物原料药的质量和产量，解决了多糖类药物液体制剂不稳定、易染菌的技术难题，推动了多糖药物的开发与应用。已形成的关键技术和创新成果如下：1.首次基于途径工程创建了新的多糖合成代谢途径，获得高质高产的多糖生产菌株。通过整合合成关键酶基因和功能基因Vgb(透明颤菌血红蛋白基因)、敲除合成抑制基因等关键技术创新，建立了适用于多糖生产菌株代谢途径定向改造的技术平台，技术应用后3种药用多糖的发酵产率平均提高84%以上。2.首次采用发酵条件多元精准控制技术，创建了适用于多糖高黏发酵的集成技术体系。建立了阶段控温、pH同步反馈补料、分子筛高分散补氧、近红外在线监测等关键技术，发明了高黏多糖生物反应器，技术应用后3种药用多糖的发酵产率在原有基础上再提高20%以上，节能35%以上。3.发明了基于过程控制制备特定分子量多糖产品的集成技术。通过发酵和诱导条件控制、酶法降解控制、膜分离、梯度沉淀，实现了不同分子量多糖与寡糖产品的制备，开发不同药效和功效的产品。4.发明了多糖类药物制剂组方及制备新工艺。通过分子包合、“三合一”精制和预灌装制剂灭菌技术，解决了困扰全球的多糖凝胶类药物制剂质量与稳定性差的难题，工艺和质量标准被认定为新的国家标准。该项目技术获国内外授权专利22项，专利转化率超过80%，实现自主知识产权的有效保护。项目主要完成人参与制定了22个多糖药物原料及制剂质量标准，并参与制定美国药典玻璃酸钠标准，使中国多糖类药物技术逐步与国际接轨。应用项目技术研发的3个国家1类创新药物进入临床前研究不同阶段，3个多糖药物获得国家新药证书，获得注册批件18个，培育33个上市药品，并实现原料和制剂出口。技术实施产生了显著的直接和间接社会经济效益，三年累计新增销售额54亿元，新增利润5亿元。项目为全国20个省市100余家单位200余品种提供了技术支撑，年新增经济效益100多亿元，并牵头成立国内首个糖产业科学技术重点实验室联盟，引领和推动了中国多糖类药物的发展。 |
