地区：上海市 宝山区
关键词：大连医科大学附属第一医院;广东省人民医院;中国科学院大连化学物理研究所;哈尔滨医科大学附属第二医院;南开大学
成果类型：其它
成果领域：生物与新医药
成果编号：A2021061000002454
成果描述：
| 尿毒症严重威胁人类生命和健康，致残率高、医疗花费巨大。肾小球疾病，特别是伴有持续蛋白尿的肾小球疾病是导致尿毒症的最常见病因，提高其治愈率及缓解率对减少尿毒症发生，减轻国家负担意义重大。项目组以肾小球疾病进展的关键环节-足细胞病变和肾间质纤维化为核心研究内容，利用微流控芯片组织工程、糖生物学、再生医学等先进技术，开展了交叉学科协同创新的转化医学研究，取得系列成果：1.建立拥有中国自主知识产权的微流控芯片系统，研发出国际领先的具备肾脏滤过和重吸收功能的“芯片肾”，体外再现肾脏核心功能，填补国际空白，获得3项国家发明专利，为肾脏疾病机制和临床转化研究，个体化药物筛选提供快速、高通量的体外仿生模型。2.足细胞病变是导致蛋白尿的重要病理基础，针对肾小球疾病蛋白尿缓解率低的国际难题，以足细胞病变为核心研究内容：1)揭示糖皮质激素耐药的新机制，发现并验证预测激素敏感性的生物标志物，首次在国际上建立高容量血液滤过改善激素耐药的新手段；2)发现钙调磷酸酶抑制剂的分子靶标，提出靶向筛选钙调磷酸酶抑制剂的个体化治疗新理念和方案；3)利用“芯片肾小球”及模式动物等技术，发现并阐明足细胞病变新机制；创建低蛋白饮食联合酮酸治疗早期大量蛋白尿的肾小球疾病新方案；提出四种基于药物分子靶标的个体化、多靶点非免疫抑制治疗新策略，显著提高疗效。3.蛋白尿导致肾间质纤维化，后者是肾脏病发展至尿毒症的共同途径，无有效干预手段。在国际上开辟了肾脏病领域核心岩藻糖基化修饰的研究，创新性发现抑制TGF-β受体蛋白翻译后核心岩藻糖基化明显减轻肾间质纤维化，首次提出多条促纤维化信号通路的关键蛋白过度核心岩藻糖基化导致肾间质纤维化的创新理论，得到国际公认。明确特异性核心岩藻糖基转移酶FUT8为干预新靶点，进而提出“单糖基化靶点阻断”抑制“多信号通路活化”的全新干预策略，为创制糖基化新药奠定理论和实验基础。4.针对现有方法治疗无效的肾小球疾病，亟需探索新的治疗手段。项目组揭示了成体干细胞促进肾脏修复再生新机制。在国际上首次应用人造血干细胞成功治疗晚期肾小球疾病小鼠，完成临床前实验；建立了临床干细胞治疗技术平台，为启动干细胞治疗肾小球疾病的临床试验提供了重要理论依据与可靠实施基础。在Circulation等国际著名杂志发表SCI收录论文107篇，他引1343次，被Lancet、Nature子刊等杂志系列亮点介绍，4篇论文被全球生物学及医学领域领导者推荐最好的科研论文库“F1000Prime”推荐。获国家发明专利3项，实用新型专利4项，主编著作3部。获得中国女医师协会五洲女子科技奖-临床医学科研创新奖，辽宁省科技进步一等奖2项。项目组研发的“芯片肾小球”为国际首创，奠定并推动国际微流控芯片肾脏的发展；在蛋白翻译后糖修饰方面的理论创新引领了肾脏病糖生物学领域的发展，为创制糖基化新药奠定基础；所制定的基于分子靶标的多靶点个体化治疗方案等，推广至全国28个省市的72家医院，推动诊疗、优化与规范，大幅提高肾小球疾病治疗有效率，明显降低尿毒症发病率，为国家节约大量医保支出。培养了一支融合肾脏病学、微流控芯片组织工程、糖生物学及再生医学的多学科、协同创新的研究团队，推动了中国肾脏病及相关领域的转化医学研究的进步，学术价值及社会经济效益得到国内外公认。 |
