地区：上海市 宝山区
关键词：首都医科大学宣武医院;中南大学湘雅医院;首都医科大学;中国科学院生物物理研究所
成果类型：其它
成果领域：生物与新医药
成果编号：A2021061000002445
成果描述：
| 帕金森病（PD)是最常见的神经退行性疾病之一，患病率随龄呈几何倍数增加。实现早期预警诊断和提前干预，从而推迟乃至阻断临床发病是亟待解决的关键问题。阻碍实现这一目标的原因是缺乏对PD病因，尤其遗传机制的了解，缺乏早期预警诊断的生物标记物，缺乏个体化的有效干预措施。自2000年以来，在20余项包括973、863、支撑和重大新药创制等项目资助下，宣武医院联合中南大学湘雅医院、首都医科大学和中科院生物物理所等单位围绕PD的遗传发病机制、早期诊断及干预开展了系列研究，获得了显著成果。1.研发建立分子诊断与分型技术和平台，发现并证明与国人家族性PD致病相关基因发生频率和散发性PD相关风险基因位点86个；发现并证明了PD发病机制中存在“双基因遗传”模式；发现并证明PD风险基因交互作用和累加作用模式，并建立PD发病风险预测模型；在14家三甲医院应用与推广，完成了七万余例次分子诊断与分型，诊断3000余人。2.快速动眼期行为障碍（RBD)、嗅觉障碍、便秘和抑郁是PD最常见的非运动症状，而突触核蛋白（α-Syn)过表达和异常聚集以及多巴胺神经元丢失是PD病理性特征。课题组研发了适合国人的RBD临床筛查问卷、节律相关基因和嗅觉测试卡等检测技术；建立了血液α-Syn诊断技术，其诊断PD特异性和敏感性均在85%以上；利用脑功能核磁阐明了PD运动自动化障碍的神经机制和运动神经网络的代偿机制，提出PD从临床前期到临床期的变化模式，其临床预测正确率超过90%；应用多巴胺转运体探针发现不同基因携带者显像存在差异，并能发现前驱期高危患者。围绕PD相关基因、突触核蛋白、嗅觉、运动检测等技术和试剂盒获得20余项专利授权；从临床和万人社区老年人群中筛选出PD相关基因易感人群（LRRK2 1200例，SNCA3500例，GBA250例），以及PD临床前驱期高危人群(RBD200例，嗅觉障碍500余例)等。3.发现并证明脑深部刺激丘脑底核背旁侧是治疗PD和异动症的最佳部位；证实高频电针（100Hz)能够增强神经营养因子表达、抑制免疫炎症和氧化应激达到临床治疗PD的效果；建立了携带LRRK2基因突变的PD病人特异的iPS细胞，实现了LRRK2基因的靶向矫正，通过iPS细胞疾病模型揭示神经干细胞的渐进性退行是PD的新型表型，筛选获得针对LRRK2基因突变的可能的治疗药物（Nature发表)；证明iPS细胞可以改善PD猴模型的行为障碍。率先开展基底节核团毁损和脑深部刺激术（DBS)，手术量均超过600侧，已治疗五千余例患者，成为全球最大的诊疗中心。4.自主开发了基于云端的临床信息管理系统，并推广应用；与美国苹果公司合作开发“ResearchKit”APP用于检测PD运动症状；作为亚太区唯一代表参与制定国际运动障碍协会（MDS)“MDS帕金森病临床诊断标准”、“MDS前驱期帕金森病研究标准”，主持或参与制定多项中国PD运动障碍疾病相关诊断、治疗指南（或专家共识）。 |
