地区：上海市 宝山区
关键词：中国人民解放军第一五四医院;中国人民解放军第四军医大学
成果类型：其它
成果领域：生物与新医药
成果编号：A2021061000002417
成果描述：
| 随着生活压力增大，情绪障碍(如焦虑症、抑郁症)的发病率越来越高。研究表明雌激素在情绪调节中发挥重要作用，在中枢神经系统，雌激素能够促进突触形成，保护神经细胞免受氧化应激损伤，并调节神经传递。G蛋白偶联受体30(G protein-coupled receptor 30, GPR30)是近年来发现的雌激素新型受体，其在情绪调节中的作用尚不清楚。课题针对焦虑障碍的发病机制及分子调控这一神经科学领域的前沿问题，以GPR30受体为切入点，综合采用电生理学、免疫组织化学、分子生物学、行为学和药理学等先进手段，阐明了雌激素通过GPR30受体参与情绪调控的这一新机制，并对激动剂G1的抗焦虑作用进行系统评价。主要科学发现：1.新型雌激素受体激动剂G1通过作用于GPR30受体能够显著增加焦虑小鼠在高架十字迷宫开放臂和旷场实验中央区域活动时间(高价十字迷宫和旷场实验是评价啮齿类动物焦虑水平的国际公认经典实验)，这表明G1具有显著的抗焦虑作用；2.GPR30受体激活能够逆转焦虑小鼠大脑杏仁核区域谷氨酸受体以及γ-氨基丁酸受体(GABAA)蛋白表达的变化，即G1治疗能使升高的谷氨酸受体相关分子表达下调，使降低的GABAA受体表达升高；3.电生理学结果表明，G1激活GPR30受体能够增加杏仁核区域GABAA受体介导的抑制性突触后电流(sIPSCs)。杏仁核是中枢调控情绪的主要核团，临床研究发现社交焦虑障碍的病人在预期焦虑时杏仁核的活动增强，采用药理学手段抑制杏仁核活动能发挥抗焦虑作用。谷氨酸和GABA分别是中枢主要的兴奋性和抑制性神经递质；杏仁核谷氨酸含量升高使神经元兴奋性增强，引起焦虑水平增加；抑制性GABA能系统对抗兴奋性谷氨酸能神经系统，激活GABA能神经纤维则产生奖赏和抗焦虑效应。研究发现新型雌激素受体激动剂G1激活GPR30受体能够下调杏仁核区域谷氨酸受体表达，上调GABAA受体表达，并且能增强GABAA受体介导的抑制性突触后电流，这可能是G1发挥抗焦虑作用的机制所在。与传统理论认为的雌激素通过其α或β受体介导调控HPA轴的活性而参与情绪调控不同，发现了雌激素参与情绪条调节的一个新机制(即GPR30途径)。研究结果在国外权威杂志发表SCI论文多篇，其中主要代表性SCI论文12篇，JCR 2区以上论文5篇，累计他引144次，单篇最高引用37次。被包括Journal of Neuroscience, Hypertension, Frontiers in Endocrinology, Cerebral Cortex，SCIENCE SIGNALING等在内的国际权威SCI杂志引用，得到国际同领域知名专家的认可。该研究成果进一步补充了雌激素参与情绪调节的分子机制，为新型抗焦虑障碍药物开发奠定坚实的理论基础。 |
