地区：上海市 宝山区
关键词：河南中医药大学
成果类型：其它
成果领域：生物与新医药
成果编号：A2021061000002320
成果描述：
| 该项目属于医药科学药学领域。药物开发是一个耗资、耗时的巨大工程。传统的药物开发方式耗费高、周期长，而且有很大的偶然性和盲目性，计算机辅助药物设计技术(CADD)可以大大缩短新药的开发周期，降低开发成本，是中国医药产业摆脱依赖仿制，缩小与世界先进水平之间的差距的重要手段。寻找新药首先要面临的问题是发现先导化合物，这也是新药研发的关键。计算机辅助药物设计技术克服了靠随机筛选发现先导化合物的低效的缺陷，将药物设计的合理方法引入其中，可以极大的提高了新药发现的机率，并大大提高了药物开发的速度，节约有限的资源。针对药物研究与CADD的特点，该项目从文献调研、理论计算、新化合物的设计和生物活性预测等方面展开。细胞分裂周期相关蛋白激酶7(CDC7)进化上较保守、被认为参与了DNA的引发和复制。CDC7激酶对于肿瘤细胞的DNA复制和细胞增殖至关重要，是一个备受关注的抗肿瘤靶标。多聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP-1)是一个关键的DNA损伤敏感酶，它可以促进DNA修复、基因扩增、转录调控、细胞分裂、分化以及细胞凋亡和染色体稳定性，是一个重要的抗肿瘤靶点；血管内皮生长因子(VEGF-2)及其受体酪氨酸激酶受体是发展新型抗癌药物的关键靶标。而C-Jun氨基末端激酶(JNKs)是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶在丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)家族，其亚型JNK3可作为治疗神经退行性疾病的靶标。选择素(Selectin)是一类C型凝集素，它参与循环白细胞与各种靶细胞的附着，其中P-选择素(P-Selectin)在炎症型病变发挥重要角色，是开发新型动脉粥样硬化药物的理想靶点。DNA依赖蛋白激酶(DNA-PK)是一种核丝氨酸/苏氨酸激酶成员的磷脂酰肌醇PI 3-kinase-like(PIKK)家族。通过电离辐射或化疗可能会导致细胞内DNA双链断裂(DSBs)，而DNA-PK对DSBs修复和V(D)J重组起关键作用，它是药物发现工作中一个重要靶标蛋白。在这些受体蛋白抑制剂小分子药物研究中，通过3D-QSAR方法和分子对接技术分别建立以CDC7、PARP-1、VEGFR-2、JNK3、P-Selectin和DNA-PK等为靶标的抗肿瘤或神经退行性疾病或动脉粥样硬化等抑制剂分子模型来理解受体-配位相互作用的机制是非常重要的，并为这些受体蛋白抑制剂药物分子的化学结构修饰、快速预测抗肿瘤活性提供丰富的信息，为新抑制剂分子设计与合成提供了理论依据。利用对接(Docking)打分函数方法建立的预测模型可以预测小分子抑制剂在受体蛋白活性位点上可能产生的最佳活性结果。借助分子对接技术的打分函数来搜寻具有易修饰的、能量最有利、更好的生物活性的抗癌抑制剂药物分子。它们是基于抑制剂与受体活性位点有紧密的相互作用而建立的分子模型。使用该项预测模型可以预测和优化新型抑制剂衍生物的生物活性。课题组在此基础上取得主要创新成果为发表高质量SCI论文10篇。 |
