地区：上海市 宝山区
关键词：复旦大学
成果类型：其它
成果领域：生物与新医药
成果编号：A2021061000001261
成果描述：
| DNA甲基化是最重要的表观遗传修饰之一，调控基因表达、基因组印记、胚胎发育、干细胞分化与重编程等多个重要生命过程。DNA甲基化的失调导致多种疾病发生，尤其是实体肿瘤和白血病。在哺乳动物胚胎发育早期，基因组DNA会发生非常快速和大范围的去甲基化过程，在胚胎发育过程中起至关重要的作用。TET家族蛋白能够将5-甲基胞嘧啶(5mC)氧化为5-羟甲基胞嘧啶(5hmC)，后续研究发现TET蛋白能够继续氧化5hmC成为5-甲酰胞嘧啶(5fC)和5-羧基胞嘧啶(5caC)，揭开了DNA去甲基化研究的新篇章。TET蛋白在受精卵表观遗传重编程、多能干细胞分化、骨髓造血等关键生命过程中扮演着至关重要的角色。TET2是白血病中突变率最高的基因之一。围绕TET的相关研究成为近年来国际生命科学研究的前沿和热点，但TET蛋白自身的结构与功能关系，以及TET2突变体与白血病发生的相关性机制都没有报道，急需从三维结构的角度给予解答。在激烈的国际竞争中，申请人带领研究团队率先报道了哺乳动物TET2蛋白与甲基化DNA复合物的晶体结构(Cell, 2013，唯一通讯作者，他引54次)。研究首次揭示了TET2蛋白质的三维空间结构。TET2蛋白具有保守的双加氧酶的催化中心，TET蛋白特有的半胱氨酸富集结构域包裹在DSBH结构域外面，形成稳定的催化结构域。研究揭示了TET2蛋白质的催化机制。结构分析发现5-甲基胞嘧啶被撬出DNA双螺旋，通过“碱基翻转机制”插入催化中心，甲基指向催化反应中心。Fe2+和？-酮戊二酸位于DSBH结构域的中心，在氧分子的作用下，催化5-甲基胞嘧啶上的甲基发生氧化反应。研究揭示了TET2蛋白质的底物识别机制。研究从结构的角度说明了TET蛋白特异性的识别DNA底物上的CpG二核苷酸，而对CpG二核苷酸周围的DNA序列没有明显的偏好性。这一结果也很好的解释了5hmC全基因组测序的结果。研究建立了疾病中TET2突变与临床表型的关联。分析发现白血病病人体内TET2的突变大部分都发生在对TET结构或功能至关重要的氨基酸上，研究很好的将TET2的突变与疾病的临床表型建立了联系，TET2结构也可以用于新发现的突变体功能分析。上述研究揭示了TET家族蛋白特异识别并氧化5-甲基胞嘧啶的分子机制，阐明了血液肿瘤中TET2突变导致其酶活性降低的机理，为TET蛋白介导DNA甲基化动态调控研究提供了新视角，也为靶向TET蛋白的药物研究奠定了重要的结构生物学基础。Cell杂志将该论文作为“本期亮点”(Issue Highlights)，并配发Preview，来进一步强调该研究成果的重要意义。评价是【TET2晶体结构的解析为理解并预测TET家族蛋白在基因表达调控和细胞发育过程中发挥的作用打开了一扇大门】。国际专业文献评估系统“Faculty of 1000”对该工作给予了很高的评价。“Nature中国”将该论文作为研究亮点推荐给国际同行。项目组发表SCI论文16篇，总影响因子132，SCI他引超过320次。 |
