地区：上海市 宝山区
关键词：复旦大学
成果类型：其它
成果领域：生物与新医药
成果编号：A2021061000001260
成果描述：
| 人体作为碳基生物主要由碳、氢、氮、氧、磷、硫等非金属元素和铁、锌、锰等金属元素组成，形成人体细胞最基本的结构。长期以来对于硫元素在生理功能调节和疾病发生中的作用认识十分有限，硫元素的已知功能是参与含硫氨基酸的构成，从而细胞的结构成分，而不知硫元素可以以硫化氢的形式(以前认为其为无生理作用的代谢产物)在体内转导重要的生理调节信号，并参与疾病的发生。该项目首次发现了硫化氢的若干重要的生理调节作用，如促血管新生作用和对糖代谢的调节作用，丰富了作为信号分子调节重要生理功能的认识；研究结果得到了国外同行多项追踪研究的证实，开拓了硫化氢生理功能研究的新领域。然而，对于硫化氢是如何产生生理调节作用的仍至今不明，其关键科学问题是发现硫化氢的“受体”。课题组综合运用了多种跨学科技术，如分子动力学模拟技术、量子化学研究等，在硫化氢促血管新生模型中首次发现硫化氢的“受体”-血管内皮细胞生长因子受体-2(VEGFR2)，并发现硫化氢是通过打开VEGFR2胞内激酶活性区Cys1024-S-S-Cys1045二硫键分子开关而调控VEGFR2的结构和功能。课题组还进一步阐明硫化氢这一识别、调控其“受体”的机制显然不同于经典的基于分子空间构象相互匹配关系的配体-受体相互作用机制，是一种两个硫原子(硫化氢分子中的攻击硫原子和VEGFR2分子开关上的受攻击硫原子)间基于其前线电子轨道相互作用的非典型小分子配体-“受体”相互作用机制，揭示了一种原子生物学水平上的新型非典型“受体”设别机制。此工作的科学意义在于揭示了为何硫化氢在体内发挥多种重要生理调节功能的普遍原理，将硫化氢生物学研究从生物效应观察推动至揭示其共同原子生物学规律和原理的新台阶。受此启发，我们还发现硫化氢可直接激活胰岛素受体(与VEGFR2同为受体酪氨酸家族成员)，增加胰岛素靶细胞的糖摄取，增加胰岛素受体敏感性，改善Ⅱ型糖尿病模型的糖代谢，保护肾脏靶器官。这也是首次发现硫化氢对胰岛素受体的作用以及对糖尿病治疗作用，开拓了硫化氢医学研究的新领域，且为糖尿病的治疗提出了新思路。此外，课题组还观察到硫化氢对心血管重构的长期保护作用，研究了介导硫化氢的信号机制，包括对糖原合成激酶-3β(GSK-3β)、microRNA-133a、超氧化物歧化酶(SOD)和磷酯酰肌醇3激酶/丝氨酸激酶(PI3K/Akt)信号通路。综上所述，该项目从发现硫化氢的若干新的生理调节功能入手，发现了一种硫化氢识别、调控其“受体”的非典型原子生物学机制，揭示了一种气体小分子活性物质调控生物大分子结构和功能的新原理，并以此理论引导了硫化氢在心血管疾病、糖尿病等重大疾病发病和治疗中作用的研究，而且为开展的硫化氢化学供体心血管保护药物的研究打下了基础，在理论研究过程中形成一系列自主创新药物知识产权，是一项聚焦于硫化氢医学，从前沿新理论研究到重大疾病转化医学研究的系列工作。该项目已发表SCI研究论文10篇，被SCI国内外同行他引418次；单篇最高被他引152次；40个国家的实验室在286篇研究论文中证实了课题组的工作。获得中国发明专利授权2项。 |
