地区：上海市 宝山区
关键词：厦门大学附属第一医院;南方医科大学珠江医院
成果类型：其它
成果领域：生物与新医药
成果编号：A2021061000001176
成果描述：
| 在胃肠道癌、肝癌及乳腺癌等恶性实体肿瘤治疗中，以手术、放化疗为主的综合治疗虽已取得较好疗效，但对于晚期及产生耐药性患者疗效不佳。业已证实自杀基因治疗具有确切的肿瘤杀伤作用，该疗法通过直接杀伤效应和旁观者效应特异性杀伤肿瘤细胞，不但高效的发挥抗肿瘤杀伤作用，还能极大的减少药物毒副反应，克服了常规化疗不敏感的缺点，已成为肿瘤基因治疗研究热点。由于缺少高转导效率的载体、基因表达及靶向性较低等因素制约其进入临床应用。因此，该项目针对这些关键性问题开展了系列性的研究。 该项目的理论基础：自杀基因胞嘧啶脱氨酶/5-氟胞嘧啶（CD/5-FU）和单纯疱疹病毒胸苷激酶/更昔洛韦（TK/GCV）体系具有确切的杀伤肿瘤作用，两者联合作用协同互补效果更好；血管内皮生长因子（VEGF）在恶性肿瘤细胞内高表达，其受体（KDR）在肿瘤血管及部分肿瘤细胞高表达，而正常组织二者不表达。因此，以VEGF及KDR为启动子介导自杀基因可选择性作用于肿瘤细胞及肿瘤血管，应用于多种实体肿瘤可大幅提高自杀基因的杀伤效应。 该项目在省自然科学基金、市科技课题的资助下，历经近15年的不断研究，在VEGF及KDR为启动子介导CD/TK双自杀基因系统研究方面取得了系列性的成果。主要研究成果有：运用改良的AdEasy系统成功构建含KDRP及VEGFP驱动CD/TK自杀基因系统的重组腺病毒。实体瘤生物学行为与新生血管形成关系密切，构建KDR及VEGF为启动子的自杀基因转染系统极大提高对肿瘤细胞的杀伤效应。该项目构建的重组病毒转染系统具有操作便捷、转染效率高、观察简便等特点，为其临床应用提供了重要的技术保障；腺病毒介导的KDR启动子驱动的CD/TK双自杀基因系统对恶性实体肿瘤及肿瘤血管内皮细胞具有高效特异性杀伤作用。KDR为启动子介导自杀基因可靶向高浓度作用于肿瘤细胞并抗肿瘤血管生成（双重杀伤），在体内外对结直肠癌、胃癌、肝细胞癌、乳腺癌等恶性实体肿瘤及肿瘤血管内皮细胞发挥特异性杀伤效应；VEGF启动子介导CD/TK双自杀基因重组腺病毒特异性杀伤恶性实体肿瘤细胞。VEGFP驱动的CD/TK融合基因治疗体系通过直接杀伤作用及旁观者效应机制抑制恶性实体肿瘤细胞的增殖与侵袭，具有高效的杀伤作用且无毒副作用。 综上所述，该项目构建的KDR及VEGF启动子双自杀基因系统具有操作简便、转染效率高、杀伤特异性强、毒副作用小等优点，易于应用推广。项目共发表论文28篇，其中SCI收录4篇，共24篇被引用，总被引用次数120次，影响因子最高4.24。项目成果已在郑大一附院、新疆石河子大学一附院、新乡医学院第一、三附属医院、江苏省盐城市医院、厦门市174医院、中医院、泉州180医院等多家三甲综合医院得到临床应用，一致认为构建载体方便，且对实体瘤作用满意，取得了良好的社会效益，具有进一步推广应用价值。 |
