地区：上海市 宝山区
关键词：湖北丹澳药业有限公司;武汉工程大学
成果类型：其它
成果领域：生物与新医药
成果编号：A2021061000000638
成果描述：
| 针对国内特别是湖北省在激素类药物中间体生产上存在科技含量及产品附加值低，品种和质量有待进一步提高，黄姜深加工产品生产技术不配套等问题，结合该公司的现状及考虑到企业的后续发展，课题组提出甾体激素类黄体酮产品开发及生产加工技术和工艺研究课题，并在企业内部立项，以推动中国高附加值激素类药物中间体的研究与发展，促进产业提档升级和企业的持续发展。课题组的科研工作得到了省、市各级科技主管部门的大力支持，课题被列入湖北省重大科技创新计划（科技产业化类）（项目名称：甾体激素类黄体酮的研发及产业化；课题编号：012ACA18；批复文号：鄂科技发计[2012]16号）。该项目在课题组工作人员的共同努力下，在各级科技主管部门的大力支持下，课题研究进展顺利，如期完成了课题计划下达的各项研究任务，实现了计划任务的各项经济技术指标。自甾体激素药物发明以来，生产甾体激素药物的方法主要有动植物提取法和化学合成法。1992年联合国卫生组织宣布，禁止使用化学合成法生产甾体激素药物，而从动物脏器和血液中提取的皂素会导致肥胖和巨人症。因此，只能从植物中提取薯蓣皂素和甾醇等中间体生产甾体激素药物。能提取甾体激素药物的植物皂素主要有三大类，即薯蓣皂素、剑麻皂素、番麻皂素，尤以薯蓣皂素为主。在中国，含薯蓣皂素的植物主要有盾叶薯蓣、穿地龙、葫芦芭等。穿地龙皂素含量只有盾叶薯蓣的一半(盾叶薯蓣皂素含量约2.5%，穿地龙含量为1.2%)，且生长周期比盾叶薯蓣长(盾叶薯蓣为2年，穿地龙为4-5年)，葫芦芭籽皂素含量也较低（0.8-1.2%），因此，盾叶薯蓣成为生产甾体激素药物的最主要的药源植物。盾叶薯蓣作为一种药材，有较强的地理位置要求，在全世界的分布范围不广，产地主要集中在中国和墨西哥，而中国主要集中在湖北、陕西、四川、云南、贵州等地。根据中国权威机构对全国土地资源调查分析，中国最适合种植盾叶薯蓣的区域为武当山系至秦岭南麓一带，最佳适宜生长区面积不大。国际上生产皂素的国家只有中国、印度、新加坡和墨西哥四国。十堰是全国盾叶薯蓣资源的中心产区，自然环境和气候生态条件十分适合盾叶薯蓣生长，其皂甙含量和质量明显高于其它地区。从盾叶薯蓣中提取的皂素，是甾体激素类药物的前体。黄体酮是生产甾体激素类药物的重要原料药。近半个世纪以来，甾体激素药业是世界医药工业取得重大进展的第二大医药产业，发展速度极快。作为一种重要的原料药，随着临床应用范围的不断扩大和下游产品的逐步增加，黄体酮国内市场需求量将以20%左右的速度逐年递增，世界甾体激素类药物总产量及销售额增长率约在14%左右，市场前景看好。黄体酮的工业化生产工艺是以双烯醇酮醋酸酯为原料，经氢化、水解、沃氏氧化、预处理、精制等步骤，制得黄体酮精品。上述工艺中对双烯醇酮醋酸酯的氢化反应，是以乙醇作溶剂，活性镍作催化剂，在34～36℃温度条件下氢化反应3.5小时，也有生产厂家将氢化温度提高到50±3℃反应5小时，这种采用高温氢化反应，反应时间长，易发生副反应，使得双烯醇酮醋酸酯中5号位的双键也被氢化饱和，从而影响产品品质，且采用乙醇作溶剂溶解双烯醇酮醋酸酯，由于双烯醇酮醋酸酯在乙醇中溶解度不高，使乙醇用量较高，一般与双烯醇酮醋酸酯的质量比达到30～40：1，降低了设备中双烯醇酮醋酸酯的投料量，影响设备的单位时间产量；水解反应时，用甲醇作溶剂将氢化物溶解，再加入碳酸钾饱和溶液，在回流状态进行水解，温度为60～65℃，这种采用高温方式进行水解，反应时间长，易产生副反应，影响产品品质，生产的中间体孕烯醇酮收率低，成本高。多年来，各生产厂家都是利用上述工艺从双烯醇酮醋酸酯出发生产黄体酮，产品收率一直在60～65%。为提高黄体酮的收率和产品质量，国内有关单位从不同角度提出新工艺或对传统工艺进行改进，但大都未获得满意的结果。中国发明专利（ZL201110007898.1）公开了一种由双烯醇酮醋酸酯合成黄体酮的工艺方法，该方法在氢化反应过程中，以乙醇作溶剂，活性镍作催化剂，温度控制在10～15℃，低温氢化反应2～3小时；将氢化液直接采用饱和的氢氧化钠溶液在15～20℃水解反应1.5～2小时；沃氏氧化物水汽冲馏完毕，离心甩干，将得到的黄体酮粗品溶于温热的乙醇中，加入活性氧化铝与活性白土，加热回流，过滤，滤液冷却后甩干，干燥，即得精品黄体酮，所得产品黄体酮含量达到99.3%以上，收率达到69%，主杂质在0.3%以下。该方法中使用乙醇作溶剂，同样溶剂用量较大，限制了设备的单位时间产量；在氢化反应时控制氢化温度10～15℃，需采用冰机提供冷量，能耗增加；未对黄体酮粗品进行预处理，使得黄体酮中主杂质含量较高。 |
