地区：上海市 宝山区
关键词：广西师范学院
成果类型：其它
成果领域：生物与新医药
成果编号：A2021061000000561
成果描述：
| 癌症是危害人类健康主要疾病，攻克恶性肿瘤是现代医学主要难题，也是当今制医药工业最大挑战，低毒、高效抗癌药物的设计合成是研究热点之一。甾体化合物是一类对细胞具有高度渗透能力和对细胞核及细胞膜亲合能力的活性物质，某些甾体化合物已在临床上用于治疗癌症。因此对甾体化合物进行结构改造，探寻新的抗肿瘤药物成为寻找新抗肿瘤药物的一条途径。该项目针对以往对甾体抗肿瘤药物研究主要集中在甾体中引入不同药效团，而对甾核进行扩环或缩环改造关注度不够的现状，对甾体中甾核进行扩环或缩环改造，形成不同的Homo-内酰胺或内酯结构或B-降甾核，同时在分子中引入不同药效团，设计合成不同的具有特殊甾核结构新型甾体化合物，并对合成物进行抗肿瘤活性研究，为探索开发具有更好抗肿瘤活性的药物提供理论实践基础。项目设计合成了四类具有不同甾核结构特征、不同药效团取代及不同17-支链结构甾体化合物283个，其中未见文献报导新化合物264个，所有合成物都通过现代分析方法进行了结构表征。采用MTT法对合成物进行体外抗肿瘤活性研究及构效分析，提出化合物细胞毒性与分子结构关系的某些规律。同时采用3D圆球抗肿瘤活性测试方法对活性较好化合物进行抑制肿瘤细胞生长增殖试验，结果表明化合物对所测试肿瘤细胞产生很好抑制作用。另外，对体外抗肿瘤活性良好化合物进行细胞凋亡测试，结果表明被测试物通过内在方式诱导肿瘤细胞凋亡。采用裸鼠进行的动物测试中被测试化合物也表现出明显抗肿瘤效果，这些化合物可作为新型抗肿瘤候选药物开展进一步深入研究。研究结果为下一步临床试验及具有更好抗肿瘤活性药物的开发提供了理论基础。设计合成的四类具有特殊甾核结构新型甾体化合物分述如下：甾体内酰胺化合物：设计合成四类甾体内酰胺化合物，分别为A-环甾体内酰胺、B-环甾体内酰胺、C-环甾体内酰胺和D-环甾体内酰胺化合物，同时在甾核不同位置引入羟基、肟基、肟醚、腙、缩氨硫腙等不同类型药效团，研究所设计合成化合物抗肿瘤活性与取代基种类、取代位置的构效关系，研究不同支链结构对化合物抗肿瘤活性的影响。对合成物进行体外抑制肿瘤细胞生长增殖活性试验结果表明，某些具有3-及6-羟基、肟基、缩氨硫腙基取代的A-环胆甾内酰胺及B-环胆甾内酰胺化合物具有良好抑制肿瘤细胞生长增殖活性，IC50值普遍低于20μM，某些化合物抑制HeLa细胞生长活性的IC50值优于阳性对照物顺铂。对体外抗肿瘤活性较好化合物进行诱导肿瘤细胞死亡机制研究结果表明，所测试化合物都是通过内在方式诱导肿瘤细胞凋亡。采用裸鼠及人体结肠癌细胞对化合物6-肟基-4-氮杂-A-Homo-胆甾-3-酮进行动物体内抗肿瘤活性实验，结果表明该化合物在裸鼠体内具有一定抗肿瘤活性。具有[6,5,6,6]甾核结构甾体化合物：从去氢表雄酮出发，通过甾核17-位羰基肟化，进一步通过Beckmann重排构成D-环内酰胺结构，然后通过B-环臭氧化及氧化铝关环，合成得到9个具有全新B-降-D-Homo结构的甾体化合物。对合成物体外抗肿瘤活性测试结果表明，某些化合物对人结肠癌细胞(HT-29)表现出较好选择性抑制作用，该类化合物是课题组第一次报导的新型甾核结构甾体化合物。该项目研究成果大大丰富了甾体药物化学内容，为新型抗肿瘤药物开发提供了新的理论和实践基础。公开发表研究论文15篇，其中国际著名学术期刊8篇，国内中文核心期刊7篇，SCI收录论文10篇，出版专著1部，获授权中国发明专利4项。 |
