地区：上海市 宝山区
关键词：中南大学湘雅二医院
成果类型：其它
成果领域：生物与新医药
成果编号：A2021061000000311
成果描述：
| 研究内容：之前医学界对进行性假性类风湿性骨关节炎（PPD)知之甚少，缺乏有效的诊断标准及方法，无法对患者做出精确诊断，经常被误诊、漏诊；同时，该病属常染色体隐性遗传性疾病，患者父母再次出生此类患儿的风险很大；课题组在国内率先报道了PPD家系，在对该病的组织细胞与分子致病机理进行了深入研究的基础上，首次找到了PPD的致病基因，建立了PPD的诊断方法与鉴别诊断方法，并阐明了其分子病理机制，提出新的软骨稳态维持理论。课题组十年前就着手对该病的组织细胞与分子致病机理研究，在国内率先报道了PPD家系，取得了以下3方面的创新性成果：创新点：首次找到了PPD的致病基因，建立了PPD的诊断方法，实现了对PPD患者精确诊断。课题组通过病因、遗传分析，初步确定该病可能致病基因为WisP3, collagenI,Sox9,通过PCR扩增、测序，发现PPD患者的Wisp3存在复合杂合性突变，随后从对照个体分离Wisp3基因进行测序分析，以及通过构建携带Wisp3基因致病型的重组真核表达质粒MUT1000 T/CpEGFP-C 2和MUT840 delTpEGFP-C转入软骨细胞，体外验证了该突变能导致PPD软骨细胞的病理改变，从而确定了PPD的致病因，并由此建立了PPD的分子诊断方法。确定了Wisp3突变所带来的细胞与组织病理改变以及PPD的病理组织特征，实现了对PPD的细胞与组织病理诊断，建立了依赖于病理与常规生化检查的鉴别诊断方法。通过方法，临床医生尤其是门诊医生可以对PPD与其他骨性关节炎进行快速的鉴别诊断，从而采取进一步的确诊措施。首次阐明了Wisp3突变导致PPD的细胞分子机制，提出软骨基质存在新生与降解之间的动态平衡，并由此维持软骨稳态的新学说。既往理论认为软骨是一种不可再生组织，课题组通过该研究发现，软骨组织实际上也在不断衰老，旧的软骨基质衰老被降解后，新的软骨基质才得以形成而保持软骨的弹性与韧性，从而维持软骨稳态，从而颠覆性的提出了软骨稳态维持的新学说。发表论文及获得专利情况：发表论文13篇，其中SCI论文7篇，总引用次数18次。社会效益：提高了中国医疗的整体诊断水平，减低社会负担，促进优生优育，并可进一步研发防治药物。推广应用和同行引用评价：该诊断方法被编入内分泌代谢领域权威专著《内分泌代谢病学》、《湘雅代谢性骨病学》等，在全国8家医疗机构推广应用，已成功诊断出20多个PPD患病家庭。J Mol Med主编发来贺信认为，“你们的研究结果必将引起广泛的兴趣”，推荐该文作为杂志封面文章进行发表：文章发表才1个月就被著名期刊J clin Invest. (IF=15.754)杂志引用：“最近研究发现，来源于PPD病人的原代软骨细胞比正常对照组细胞增殖能力增加”；Baker等在风湿免疫领域的最权威杂志引用并评价“在PPD患者软骨中调査蛋白聚糖酶在机械损伤或者负重的表达是非常有意义的，这可能是诱导WisP3活性而后抑制蛋白聚糖酶的表达关键事件”；该项研究结果还被总部设在澳大利亚的全球著名医药猎头公司-Global Medical Discovery作为“具有重大应用与开发价值的研究”重点推荐，选为‘Key scientific article’。 |
