地区：上海市 宝山区
关键词：中国人民解放军第四军医大学第二附属医院
成果类型：其它
成果领域：生物与新医药
成果编号：A2021061000005113
成果描述：
| 该项目任务来源于国家科技部863项目课题(2011AA020111)、国家自然科学基金(30470788、30971339、81070326等)，项目研究内容属于临床医学肝病学研究领域。原发性胆汁性肝硬化(primary biliary cirrhosis，PBC)是一种病因至今不清的慢性进行性胆汁淤积性肝病。PBC在课题组患病率和检出率逐年增高，已成为非病毒性肝硬化的主要类型之一。由于发病机制复杂，PBC诊断和治疗领域仍存在诸多不足之处。该病早期无症状或呈轻型非特异性症状，早期诊断率低、缺乏临床分期标志物，导致大部分患者发现时已到肝硬化晚期；加之治疗药物有限，患者死亡率高，中位生存期仅为3.1年。因此，有待深入研究PBC的诊断和治疗新策略。该项目在PBC的发病机制以及临床诊治领域进行了以下三个方面为期11年的研究，取得了三个创新性结果：创建了PBC高危人群三级筛查体系，将PBC早期诊断率由国际平均水平的9.8%提高到28.2%。项目组开展了国内第一项PBC家系研究和第一项大规模高危人群研究，明确了该病的遗传易感性和8种高危因素。进而创建了三级筛查体系，即以患者一级亲属、8种高危因素为一级筛查，5种自身抗体为二级筛查，肝功能和影像学检查为三级筛查，通过肝活检进行评价。对600余例患者的临床应用表明，以“遗传学-个人史-血清学”为核心的三级筛查体系可将PBC早期诊断率由国际平均水平9.8%提高到28.2%。在国际首次利用“生物样本-单抗制备-生物标志物”策略发现溶酶体相关膜蛋白2(LAMP-2)为PBC诊断标志物，其可定量评价肝脏损伤严重程度和临床疗效，为PBC精确分期提供了有效手段。该项目组首次利用“生物样本-单抗制备-生物标志物”筛选策略发现LAMP-2(lysosome associated membrane protein 2)为PBC诊断标志物，LMAP-2血清水平与PBC分期正相关，且LAMP-2高表达患者UDCA应答不佳，UDCA治疗可以显著降低血清LAMP-2含量，表明LAMP-2可定量评价肝脏损伤严重程度和临床疗效。针对熊去氧胆酸(ursodeoxycholic acid,UDCA)治疗无效的PBC患者提出了诊断治疗新策略，将PBC患者治疗有效率由原来的66%提高至90%。UDCA是美国FDA批准的PBC唯一治疗药物，但是约有1/3的患者治疗无效。该项目发现，UDCA有效患者血清LAMP-2水平在治疗后3个月内显著下降。以治疗后3个月血清LMP-2水平下降大于40%作为评价标能准确预测疗效，显著早于国外12个月的疗效评价周期。该项目首次制定了适合国人PBC-AIH重叠综合征的诊断标准，提高了重叠综合征的诊断准确率。该项目还发现，维生素D水平低的患者仅有8%对UDCA治疗有效，而维生素D水平正常的患者UDCA有效率高达92%。临床研究表明，联合维生素D3的治疗新策略可使PBC的总体疗效从66%提高到90%。与国内外同类技术比较及成果的创造性、先进性经陕西省科技情报中心查新检索，该项目具有以下创新性：研究建立PBC高危人群三级筛查体系；研究发现溶酶体相关膜蛋白2(LAMP2)为PBC分期标志物之一，其可定量评价肝脏损伤严重程度；以血清学LAMP2为判定指标，将熊去氧胆酸(UDCA)药物疗效判定时间由1年缩短至3个月；制定了适于国人PBC-AIH重叠综合征简化诊断标准；针对UDCA治疗无效的PBC患者，提出了加用维生素D的新方案。国家发明专利、研究论著、引用情况及同行评价：该项目共申请国家发明专利2项。在Journal of Autoimmunity等国内外学术期刊共发表论文74篇，SCI论文38篇，最高影响因子9.852。引文期刊包括国际消化专业权威期刊Gut、Journal of Hepatology等，其中国际著名肝病学家德国Ansgar教授对“中国人自身免疫性肝病诊断标准的确立”研究作了专题评述并给予高度肯定，同时该成果被英国自身免疫性肝病诊断指南引用。推广应用情况：该成果已经在国内10余家三级甲等医院应用，易于推广，呈现出良好的应用前景获得了良好的社会和经济效益。存在问题及改进意见：该项目多数临床研究出自单中心研究结果，应进一步进行多中心大样本的研究，将更加利于成果的推广和应用。 |
