地区：上海市 宝山区
关键词：中国人民解放军军事医学科学院放射与辐射医学研究所;香港浸会大学等
成果类型：其它
成果领域：生物与新医药
成果编号：A2021061000004572
成果描述：
| 蛋白质泛素化修饰是蛋白质降解的主要途径之一，其异常与很多危害严重的疾病密切相关。该领域的核心问题是揭示泛素连接酶（E3)的功能及调控机制，寻找潜在的药物靶点及疾病诊治策略。E3分为RING和HECT两大类型，国际上对于RING型的研究较多，已有多种相关的抑制剂进入临床前研究,而对HECT型认识甚少。项目围绕Smurf1为代表的HECT型E3和p53为代表的泛素修饰底物开展了系统性研究，取得了重要科学发现，并产生了显著的国际影响：1.阐明了HECT型E3的调控机制，鉴定了Smurfl的特异激活因子CKIP-1和灭活因子FBXL15, CKIP-1结合Smurfl识别底物的WW结构域的连接区、增强酶与底物亲和力、促进底物降解，首次揭示HECT型E3家族“E3-辅因子”复合体的激活模式。论文发表在Nature Cell Biology等。Nature Reviews Molecular Cell Biology和Molecular Cell杂志将该激活机制列为HECT型E3的主要调控模式，是该领域的突破性进展；美、加等国科学家发表在Genes & Development、PNAS的论文利用结构生物学确证了SmurflWW连接区在酶活调控中的重要性。2.发现CKIP-1抑制骨形成是骨质疏松发生的重要诱因之一，研发了成骨细胞靶向的核酸递送系统(DSS)6-脂质体，利用该系统敲低骨内CKIP-1的表达，可促进骨形成，有效治疗骨质疏松，首次实现了通过基因沉默技术促进骨形成治疗骨质疏松，为解决已丢失骨量难以补回的医学难题提供了依据。论文发表在Nature Medicine,同期杂志和Nature Reviews Rheumatology专论评价CKIP-1是一种潜在的骨质疏松治疗靶点，研发的核酸递送系统是迄今最特异的成骨靶向系统，为骨质疏松治疗开辟了一条不同于传统抗骨吸收策略的新途径。3.系统揭示了重要泛素化修饰底物——抑癌蛋白p53的调控新机制，发现泛素连接酶PACT和Smurf1/2以及核糖体蛋白L26精确调控p53稳定性，而锌指蛋白Apak和DNA修复酶MPG则分别选择性抑制p53介导的凋亡和周期阻滞，这些调控对于维持机体稳态具有重要功能。论文发表在Nature Cell Biology、PNAS、Cell Research等。Cell杂志纪念p53发现30周年的综述引用了Apak论文，EMBO Reports杂志发表专论，概括了Apak“类别特异”与“基因特异”的两种机制，认为对于多达400个成员的KRAB型锌指蛋白家族研究具有重要借鉴意义;PNAS专栏介绍了PACT的研究工作，评价它是潜在的肿瘤治疗靶点。4.鉴定了Smurf1、APC/C等重要E3的新底物，揭示了Smurf1的底物选择和降解途径选择机制。论文发表在EMBO Reports、JBC等，底物选择机制论文被JBC选为当期Papers of the Week；底物鉴定论文被Nature、Cell等引用。项目在泛素化修饰酶和底物研究领域取得重要发现，20篇主要论文发表在Nature Cell Biology (2篇）、Nature Medicine、EMBO Journal (2篇）、PNAS等著名刊物，IF合计161，他引411次；8篇代表性论文IF107，他引196次。项目推动了中国蛋白质翻译后修饰领域的学科发展与学术创新，曾获得北京市科学技术奖一等奖和中华医学科技奖二等奖各1项，获专利授权10项。 |
