地区：上海市 宝山区
关键词：北京大学
成果类型：其它
成果领域：生物与新医药
成果编号：A2021061000004527
成果描述：
| 药物成瘾是一种慢性、复发性脑疾病，成瘾者在经历脱毒治疗后3个月的复吸率高达95%。同时，药物成瘾还是全球普遍存在、危害严重的公共卫生和社会问题，导致传染性疾病广泛传播和巨大经济负担，亟需对其机制和干预策略进行研究。现有研究表明，长期使用成瘾性药物能引起神经系统结构和功能的可塑性改变，最终导致持久存在的心理渴求，是复吸行为反复发生的根本原因。但是，人们对于心理渴求导致成瘾复吸机制的了解尚处于初步阶段，难以形成有效治疗手段。因此“成瘾的生物学基础是什么？”被Science杂志列为未来国际科学界面临的最重大科学问题之一，对于心理渴求的时间特征、关键神经环路和分子基础的解析也成为脑科学研究领域的热点和难点。项目完成人在国家重点基础研究发展计划和国家自然科学基金重大研究计划等基金资助下，针对药物成瘾心理渴求和复吸的生物学基础这一重大科学问题，从成瘾药物戒断后心理渴求的变化规律（发现点1)、诱发因素（发现点2)和分子基础及消除机制（发现点3)等方面开展了深入研究，取得了一系列具有重要影响力的原创性成果，主要包括：1)发现了药物成瘾心理渴求的变化规律和分子机制:首次在成瘾动物中发现，阿片类药物成瘾的心理渴求存在潜伏现象，中央杏仁核ERK-CREB等通路介导了潜伏心理渴求的表达和复吸；2)揭示了诱发心理渴求的认知和生物节律变化机制:海洛因成瘾者的冲动控制能力随着戒断时间的延长逐渐改善，但是在遭遇应激或用药相关线索时，仍会出现明显的冲动控制障碍，而且成瘾者和动物的节律基因和相关生物分子的节律表达紊乱，这些变化是诱发心理渴求的重要因素；3)探索了心理渴求持续存在且难以消除的病理性成瘾记忆机制和分子基础，提出了消除病理性记忆的非药理学范式:首次发现伏隔核PKMζ激活是病理性成瘾记忆维持的分子基础，cdk5等信号通路介导了成瘾记忆的巩固和再巩固过程；在该基础上，首次提出可有效消除病理性成瘾记忆的“条件性刺激唤起-消退”心理学范式，即利用记忆唤起后不稳定的特点进行消退，可特异性消除与该线索相关的成瘾记忆。项目完成人在Science、Am J Psychiatry、Biol Psychiatry、J Neurosci等国际权威SCI期刊发表论文百余篇。20篇主要论文的影响因子总和为155.657 (篇均影响因子＞7.5),他引523次（SCI他引498次），其中8篇代表性论文的影响因子总和为90.708 (单篇最高为31.027),他引326次（SCI他引308次）。研究成果得到了英国皇家科学院院士、剑桥大学Everitt教授和美国成瘾学会前任主席Kosten教授等国际同行在Science等期刊的高度评价，并被多个实验室重复和验证。这些重要发现确定了介导心理渴求与成瘾记忆的关键信号分子与通路，发现了诱导心理渴求的认知与生物节律机制，揭示了成瘾记忆的分子基础与消除策略，取得了一批具有独立知识产权的研究成果，在国际药物成瘾研究领域具有高度影响力，对政府相关部门制定防治策略有积极的指导意义。 |
