地区：上海市 宝山区
关键词：中国科学院上海药物研究所;中国科学院高能物理研究所;复旦大学
成果类型：其它
成果领域：生物与新医药
成果编号：A2021061000004523
成果描述：
| 恶性肿瘤是严重危害中国人民生命健康的重大疾病。化疗是临床上治疗肿瘤的主要手段，但肿瘤易产生耐药，且化疗药物对肿瘤的选择性差，毒副作用大。生物治疗被寄予厚望，但蛋白/多肽和核酸药物易变性、易失活，且肿瘤靶向性差。寻找安全、高效的递释系统是提高化疗药物和生物技术药物抗肿瘤效果，以及实现肿瘤精准治疗亟待解决的难题和研究热点。该项目通过设计、构建抗肿瘤药物新型纳米递释系统改善肿瘤治疗效果，并揭示其作用机理，取得了原创性研究成果。主要科学发现如下：1.提出并证明了纳米载药系统在细胞内“快速释药”更有利于杀死耐药肿瘤细胞的新观点，为合理设计克服肿瘤耐药的纳米载体奠定了基础。率先成功合成了阳离子还原响应性聚(β-氨基酯)和P85-PEI等聚合物，发现采用纳米递释系统共输送干扰外排(MDR1)基因的RNA或紫杉醇和沉默凋亡(Survivin)基因的RNA，在克服肿瘤耐药时产生协同效应，显著提高耐药肿瘤细胞对化疗药物的敏感性，协同增效克服肿瘤耐药。2.发展了主动靶向治疗肝癌的纳米递释系统，率先实现多烯紫杉醇抗肝癌疗效的显著提高。深入研究发现半乳糖介导的多烯紫杉醇固体脂质纳米粒在主动靶向治疗肝癌时不损伤正常肝功能，也不增加纤维化肝的损伤程度；揭示了叶酸修饰多功能自组装纳米粒共输送多烯紫杉醇和沉默Survivin基因的RNA用于肝癌治疗协同增效的机理。3.创新性构建了高效递送蛋白/多肽类药物的PEG化纳米递释系统，揭示了其作用机理。发现在PEG化纳米递释系统制备过程中，BSA的稳定性显著提高与PEG-PLGA中PEG链有关，为蛋白/多肽类药物的高效递送建立了新方法。发现HSA对rHuTNF-α有很好保护作用，载rHuTNF-α的PEG化纳米递释系统T<,l/2>显著延长，抗肿瘤效果大幅提高，毒性显著降低，为研究开发“高效、长效、低毒”的TNF-α新制剂提供了新技术。4.首次通过锰离子(Mn<'2+>)掺杂获得了强烈红色荧光的上转换纳米材料，显著增加了纳米载药系统的组织穿透能力，大幅提高了光动力疗法的肿瘤治疗效果，为上转换纳米粒用于活体光学成像及耐药肿瘤的高效可视化治疗提供了纳米新材料。研究成果在Adv Mater, ACS Nano, J Control Release和Biomaterials等该领域国际权威期刊上发表SCI论文120余篇，申请专利27项（授权14项），并产生较大国际影响；20篇主要论文他引2250次（SCI他引2079次），其中9篇论文入选ESI近10年高被引用论文;8篇代表性论文的影响因子(IF)均≥7.705(单篇最高IF为17.439),累计他引1144次（SCI他引1055次），单篇最高他引275次，平均他引140余次，其中4篇入选ESI近10年高被引用论文，5篇在相关领域发表的论文中SCI他引排名进入前三。 |
