地区：上海市 宝山区
关键词：香港中文大学
成果类型：其它
成果领域：生物与新医药
成果编号：A2021061000004519
成果描述：
| 大肠癌是最常见恶性肿瘤之一，近年在中国发病率直线上升，严重威胁国人健康。该项目历时15年，在沈祖尧院士带领下对大肠癌发病状况、早期筛查、分子机制、诊断标志物等进行了系统深入研究并取得一系列重要突破，归纳如下：1.牵头领导亚太区大肠癌筛查，阐明大肠癌高发率和高危因素，制定筛查指南。2003年牵头领导亚太地区15个国家和地区进行大肠癌研究，首次证实亚太地区大肠癌发病率高速增长的流行病学现状，主持实施了亚太地区大肠癌筛查工作；2007年领导制定亚太大肠癌风险评估标准和筛查指南，提高了大肠癌筛查普及率，为早诊早防作出了重要贡献；首次阐明亚太人群肠息肉和腺瘤等癌前病变流行状况，因此揭示大肠癌分子机制及发现无创诊断分子标志物意义重大。2.在国际上首次阐明中国人群大肠癌基因组突变图谱，证实大肠癌的多克隆起源，发现新的融合基因及高频突变基因，揭示了大肠癌发生新的遗传学机制。率先采用全基因组、外显子组和转录组等组学平台在组织及单细胞水平全方位研究并首次揭示中国人大肠癌基因突变谱；结合生物学功能验证发现新的起主导作用的高频突变基因；发现CDH10-COL6A3-SMAD4-TMEM132D-VCAN五联基因突变与大肠癌预后相关；率先证实大肠癌的多克隆起源；发现LACTB2-NCOA2融合基因和作用机制；发现SLC12A5基因拷贝数扩增、促癌机制和预后诊断价值。3.对大肠癌发生发展过程中的表观遗传修饰和信号通路进行了多层次的系统研究,揭示了新的大肠癌发生表观遗传学机制。通过全基因组甲基化分析和功能实验，国际上率先发现TBX5、CA4等八个表观遗传调控新的大肠癌抑癌基因并阐明其作用机制；（2) miRNA芯片分析结合生物试验，首次揭示miR-7、miR-133a等八个miRNA通过调节相应靶基因和分子通路起促癌或抑癌功能；（3)率先揭示肠癌中NNK、LL-37和H<,2>S等分子触发的多种信号通路；（4)首次证实自噬与蛋白酶解在大肠癌细胞中的相互作用。4.在国际上首次揭示多种大肠癌无创诊断标志物，建立大肠癌无创诊断新平台。基于上述结果，研发出多种灵敏度高、特异性强的大肠癌无创诊断标志物：率先报道血浆miR-92可用于无创诊断大肠癌，开启了血浆miRNA无创诊断新方向；首次发现粪便中miR-92a及miR-135b可作为无创诊断大肠癌及腺瘤性息肉的标志物，并比现有其他粪便检测方法更灵敏更稳定；（3)率先证实肠癌患者血清中甲基化DNA标志物(HLTF和hMLHl)，发现粪便中APC等七个异常甲基化DNA标志物；（4)揭示甲基化TBX5、DACT2等基因和miR-18a等miRNA可作为大肠癌预后判断重要标志物。成果已申请美国和中国等发明专利9项。在Lancet、Lancet Oncol、Gastroenterology等期刊发表SCI论文222篇(影响因子＞10论文42篇），总影响因子1391,平均影响因子为6.27;获专家述评、编者按18次；至2016年1月，20篇核心论文被Nat Genet、Nat Biotechnol等期刊他引2638次/SCI期刊他引2432次（单篇最高他引601次/SCI他引543次)；主编专著2部；牵头制定了《亚太区大肠癌筛查指南》等指南4部。 |
