地区：上海市 宝山区
关键词：四川大学
成果类型：其它
成果领域：生物与新医药
成果编号：A2021061000004518
成果描述：
| 创新药物的研发不仅关系到人民群众的身体健康和生活质量，也是国家经济创新驱动发展战略的重大需求。创新药物研发面临成本高、周期长等挑战，如何快速、高效地发现原创的具有全新结构的先导化合物是创新药物研究的关键和瓶颈，也是亟待解决的重大科学问题。针对这一关键和瓶颈问题，该项目组近10年来在国家重大相关课题的连续资助下，取得了如下创新性成果：项目建立了一套新型的基于药效团播型的药物分子从头设计方法体系，包括：国际上首个基于抽象药效团模型的药物分子从头设计算法PhDD、基于逆向合成的化合物可合成性评价算法RASA、基于遗传算法和共轭梯度法的支持向量机算法GA-CG-SVM以及基于该算法的药代动力学性质和毒性预测系统SCADMET。建立的新方法极大地提高了原创药物分子设计的效率和所设计化合物的成药性。进一步，为解决所设计化合物特别是手性化合物的合成效率问题，项目发展了硫脲、伯/仲胺、金鸡纳碱衍生物等多种有机手性催化体系和合成新方法，显著提高了手性先导化合物的合成效率。为验证上述方法的有效性，项目将其应用于针对肿瘤等重大疾病的小分子靶向药物研究，发现了100余种具有全新结构的活性化合物，其中3个候选药物已成功实现转让，1个候选药物（化药1.1类）已进入临床试验。项目建立的药物发现新方法在国内外产生了重要影响。建立的药物分子设计新算法PhDD、RASA等已被诺华、罗氏、阿斯利康等国际大型制药公司使用。英国生物技术与生物科学研究理事会（BBSRS)主席Kell教授、欧洲分子生物学实验室（EMBL)信息研究所主任Donoghue教授分别在Chemical Society Reviews (IF=33.383)、Nature Methods (IF=32.072)发表文章，对该项目建立的多种方法进行了引用或评述。美国国家癌症研究院（NCI) Baldwin教授发表在该领域权威期刊Drug Discovery Today的Feature文章中，用多个例子来比较评价了药物分子设计的准确性，该项目建立的方法被评为最佳。发展的有机手性催化体系和合成新方法，受到包括美国国家科学院院士加利福尼亚大学Houk教授、德国马普研究所List教授、中国科学院院士兰州大学涂永强教授等在内的许多著名化学家的重视和采用。上述成果在Journal of Medicinal Chemistry、Journal of the American Chemical Society、Angewandte Chemie International Edition等该领域权威期刊发表主要论文20篇（其中9篇影响因子大于10),被Nature Methods、Chemical Reviews等杂志他引总次数1192次，SCI他引1057次，其中8篇代表性论文（4篇IF大于10),他引总次数636次，SCI他引544次，单篇最高他引201次。项目获授权发明专利7项，其中美国、日本授权专利各1项，软件著作权4项。该项目组基于自己建立的方法获得的三个候选药物已成功实现转让，其中抗白血病候选药物已获国家食品药品监督管理局（CFDA)临床试验批文。该项目的研究为原创小分子靶向药物的发现提供了新方法和新思路，具有重要的理论和现实意义。 |
