地区：上海市 宝山区
关键词：山东省千佛山医院;山东大学齐鲁医院
成果类型：其它
成果领域：生物与新医药
成果编号：A2021061000004396
成果描述：
| 该项目属于内分泌与代谢病学研究领域课题。 糖尿病下肢血管病变（lowerextremityarterialdisease,LEAD）是糖尿病常见的周围血管病变，50%的非外伤性截肢是LEAD所致的。LEAD的患病率明显高于非糖尿病患者，且有其独特的特征。为此，笔者设计该项目，历时20年，首次针对LEAD不同阶段的发病机制，探索特定的诊断和治疗靶点并进行分段干预。 该项目在LEAD的诊断及治疗中具有重大的学术意义和临床推广价值。 该项目的主要内容和创新： 科技创新点一： LEAD早期及中期：①早期诊断：率先将彩色多普勒超声频谱分析技术应用于早期LEAD的诊断；②首次证实，联合前列腺素E1（PGE1）治疗比单纯降糖疗效更快、更好，为今后LEAD的治疗奠定了基础。 申请人率先将彩色多普勒超声频谱分析技术应用于早期LEAD患者，有效提高了临床诊断的特异性和敏感性。首次通过实验证实PGE1联合降糖治疗可使75%的I级及约50%的II级LEAD患者血流动力学指标恢复为正常，使约35%的III级病变患者逆转为I级。 科技创新点二： 最先提出内皮祖细胞+趋化因子受体5（chemokinereceptor5,CCR5）治疗方案，并在体内证实内皮祖细胞+CCR5治疗方案显著改善内皮功能、减少内皮细胞的炎症反应及动脉血管狭窄面积，较单用内皮祖细胞疗效更佳，更持久。 课题组研究发现干细胞虽可修复受损动脉内皮，但其自身归巢、迁移能力不足，使其临床治疗效果非常有限。经过不断探求，课题组首次发现并证实促进干细胞归巢迁移的新靶点—CCR5。动物模型分别给予过表达CCR5的内皮祖细胞、内皮祖细胞等治疗，同时设立空白对照组，结果证实：内皮祖细胞联合CCR5在治疗LEAD中疗效最佳，CCR5能明显促进内皮祖细胞向受损部位趋化，修复并改善内皮功能，降低血管炎症及动脉血管狭窄面积。 科技创新点三： LEAD晚期：首次证实糖尿病下肢血管狭窄与球扩后再狭窄的发病机制不同，平滑肌细胞过度增殖与迁移是再狭窄形成的重要病理基础，并证实这一过程主要是由Lin28a蛋白的冷休克活性功能域介导的。 当LEAD进展到晚期，狭窄程度达75.0%以上时，内科治疗效果差，球囊扩张术（Percutaneoustransluminalangioplasty，PTA）成为此时的首选方法。但术后扩张部位再狭窄严重影响PTA的远期疗效。课题组前期发现，球扩后再狭窄发生率高，强化降糖、降脂等对改善下肢血管狭窄效果好，但对再狭窄疗效不佳。 为明确两者治疗效果差异的原因，通过比较动脉粥样硬化狭窄和再狭窄的动脉血管组织发现，二者发病机制不同。平滑肌细胞过度迁移及增殖是再狭窄重要的病理机制，进一步运用生物信息学等方法，筛选出介导平滑肌细胞过度增殖及迁移的关键分子：Lin28a蛋白，并证实其结构中的冷休克结构域是其重要活性功能域，课题组正在筛选调控该活性功能域的氨基酸片段，并针对此片段设计Lin28a特异拮抗多肽，尝试用该特异性多肽抑制LEAD球扩后再狭窄的发生发展，为临床新药开发奠定基础。 该项目迄今发表论文44篇（SCI论文16篇、中华杂志9篇），2次在国际年会中壁报展出，累计引用90次，培养了10余名研究生，得到国内外同行的高度评价。 该项目已在众多医院中推广应用，取得了良好的经济及社会效益。 |
