地区：上海市 宝山区
关键词：南华大学;北京大学第一医院;北京大学
成果类型：其它
成果领域：生物与新医药
成果编号：A2021061000004228
成果描述：
| 衰老相关性疾病如动脉粥样硬化(As)、冠心病、糖尿病以及神经退行性疾病等严重危害人类健康。硫化氢(H<,2>S)是继NO和CO之后的第三种气体信号分子，广泛参与多种生理和病理过程。该项目组围绕H<,2>S在衰老相关性疾病中的作用及机制进行了一系列研究，该研究成果对进一步阐明气体信号分子H<,2>S的生物学效应以及推进衰老相关性疾病发病机制与防治研究具有重要的科学意义。发现了H<,2>S对动脉粥样硬化的拮抗作用及机制，深化了对血管衰老相关性疾病发病机制的认识。应用ApoE基因敲除小鼠As模型，证实内源性H<,2>S下降是As形成的重要原因之一，首次发现H<,2>S可缩小As斑块，延缓As的形成；率先证实H<,2>S抑制细胞间黏附分子-1的表达、减少泡沫细胞形成以及通过激活SIRT1抑制血管内皮细胞衰老是其拮抗As的重要机制。证实了H<,2>S是一种新的拮抗心脏氧化应激损伤的保护物质，为衰老相关性心脏病的防治提供了新的思路和方向，国际上首先证实心脏组织表达CSE,内源性产生H<,2>S，并通过开放K<,ATP>引起负性肌力效应，降低中心静脉压，提示内源性H<,2>S能缓解心力衰竭；证实内源性CSE/H<,2>S通路参与了心肌氧化应激损伤，发现外源性H<,2>S可直接清除ROS、减少脂质过氧化物聚集，明显减轻心肌损伤；首次发现H<,2>S对内质网应激的调控是其发挥心肌保护作用的重要机制。发现了H<,2>S对MPP+、同型半胱氨酸、甲醛神经毒性的拮抗作用及机制，提出增加脑内H<,2>S含量是神经退行性疾病防治的潜在新策略。首次发现内源性H<,2>S生成减少是MPP+、同型半胱氨酸、甲醛等物质神经毒性的重要机理；证实H<,2>S可拮抗上述物质的神经毒性，其机制与H<,2>S具有降低细胞内活性氧水平，上调Bcl-2表达，保持线粒体功能，调控ERK1/2和SIRT-1信号通路等作用有关，从而明确了H<,2>S是神经退行性疾病防治的可能潜在新靶点。发现了脂肪组织来源的H<,2>S是参与胰岛素抵抗发生的新调节分子，为揭示H<,2>S在糖尿病这一衰老相关疾病中的作用提供了新的科学证据。证实脂肪组织中有CSE和CBS的表达，可以内源性生成H<,2>S，并发现年龄、葡萄糖浓度可以影响脂肪组织H<,2>S的产生，H<,2>S可以呈浓度依赖性抑制脂肪细胞基础状态下和胰岛素刺激时的葡萄糖摄取；应用胰岛素抵抗大鼠模型，发现脂肪组织CSE/H<,2>S体系参与了胰岛素抵抗发生。在国际上首次提出了“H<,2>S是衰老以及衰老相关性疾病防治的一个极具前景的化学分子”这一新的学术观点，引起了国际学术界的高度关注。项目研究成果发表在《Mol Cell Biol》、《Arterioscler Thromb Vasc Biol》等国际杂志，单篇最高IF为7.407，得到国内外同行广泛认同和引用。20篇主要论著SCI总引次数1013次(SCI他引850次)，其中8篇代表性论文SCI他引596次，单篇最高他引次数为180次，包括《Cell》(IF=32.242)，《Chem Rev》(IF=46.568)、《Physiol Rev》(IF=27.32)等国际知名学术期刊的正面引用。此外，《Arterioscler Thromb Vasc Biol》(IF=6.008)对项目组研究发现进行了专门述评。 |
