地区：上海市 宝山区
关键词：广西壮族自治区江滨医院
成果类型：其它
成果领域：生物与新医药
成果编号：A2021061000003933
成果描述：
| 该课题为广西壮族自治区科学技术厅2013年批准资助的广西科学研究与技术开发计划项目，合同编号为桂科攻1355005-6-2。 该研究从一个全新的角度，探讨由于核受体基因变异，导致胆固醇代谢紊乱，启动 β-/γ-分泌酶路径开关，产生大量脑内 Aβ的沉积的LOAD病因和发病机制的过程。从而为早期诊断LOAD以及研发治疗LOAD的药物恢复脑内胆固醇平衡提供相应的靶标。该项目通过南宁多个社区痴呆的流行病学调查，建立了包含134例LOAD患者详细的临床和生物信息数据库。掌握了社区老年人群痴呆的患病特征和规律，研究发现南宁市区老年人痴呆和阿尔茨海默病患病率较国内其他地区高，阿尔茨海默病是南宁地区老人中主要的痴呆类型，血管性痴呆（VD）次之。文盲老人及女性的痴呆患病率高，老年期痴呆患病率随年龄的增长而升高。在广西地区的人群中识别调节胆固醇代谢和动态平衡的核受体编码基因中的 SNPs，识别参与胆固醇 /脂代谢调节的特异性核受体基因与 LOAD关联变异。该研究的创新性在以下三点：通过第二代靶向基因测序（NGS）技术结合广西人群的case-only和case-control研究, 对APOE 基因和12个胆固醇调节核受体基因（NRs）进行靶向分析、筛选及识别等，首次发现了一个新的与广西LOAD人群病因学相关联且独立于APOE4 (rs429358)的ESR1(rs9340803) 基因变异，该变异在国内外首次报道。通过对相应的变异进行功能学注释，发现该变异可能具有功能学效应。创新性地通过多遗传模型、多层次分析及国内外多人群验证，证明该新变异具有较强的增加中国人群AD 风险的潜在病因学作用。不仅提高了课题研究的证据质量，也首次验证了胆固醇/脂代谢调节的核受体基因变异型可能对LOAD 的病因和发病机制有部分致病效应。采用社区的痴呆流行病学调查及随访研究，系统掌握了该地区社区老年人群痴呆的患病特征和规律，在广西首次建立了包含不同类型痴呆患者相关临床和生物信息数据库。首次随访研究发现APOC1可能是LOAD的风险基因，APOEε4与LOAD患者认知功能下降有关，而APOC1H2与APOEε4有协同作用，共同促进了患者认知功能恶化。由于 LOAD患者不能、甚或丧失了独立生活能力，严重影响其生命质量，不仅给家庭也给社会带来了生活和经济负担。作为慢性进展性疾病，其病因和发病机制不明，寻找 LOAD易感基因研究，为国际热点之一，因为阐明和证实LOAD的易感基因不仅可为LOAD患者的早期诊断、临床治疗和干预提供线索，在个体医学的应用上也蕴含着巨大的商业价值。该项目的完成不仅系统掌握了该地区社区老年人群痴呆的患病特征和规律，建立了痴呆患者相关临床和生物信息数据库，为进一步研究提供了研究基础。同时首次验证了胆固醇/脂代谢调节的核受体基因变异型可能对LOAD 的病因和发病机制有部分致病效应，本次该新发现的变异具有较强的增加中国人群AD 风险的潜在病因学作用，这将可能为老年性痴呆的早期防治提供一个新的预防干预药物靶标或诊断标记物。所以，这一研究对促进中国开展 LOAD患者临床早期的诊断和应用，尽早地实施干预和治疗,具有重要的经济效益和社会效益。 |
