地区：上海市 宝山区
关键词：山东大学
成果类型：其它
成果领域：生物与新医药
成果编号：A2021061000003212
成果描述：
| 该项目组在国家973计划前期研究专项、国家自然基金及多项省厅级课题的资助下，在细胞体外培养、AD动物模型中，采用Western Blot、免疫组化、PCR等分子生物学技术及动物认知功能检测等手段，对AD的发病机制及治疗进行了多方面探讨。具有以下创新性：1.在对AD发病机制的体内外研究中发现，β-淀粉样蛋白（Aβ）可通过调节自噬及凋亡导致神经元死亡，其机制与干扰胰岛素信号传导有关，其中可溶性Aβ1-42神经毒性作用最强；炎性机制是AD发病的另一重要机制，课题组进一步研究发现α7 nAChR可调节炎症反应在AD的发病中具有重要作用；钙神经素调节剂（RCAN1）在AD的脑内表达明显增加，其表达可被应激状态及Aβ激活，在唐氏综合症中由于21号染色体中RCAN1基因拷贝增加，导致RCAN1过表达，可发展为AD；RCAN1的降解通过泛素-蛋白酶体及分子伴侣介导的自噬途径；血管改变是AD发病的早期事件，AD脑内存在低灌注和缺氧，课题组研究发现低氧可以通过上调β-分泌酶，促进β-分泌酶基因的转录和表达。2.对AD治疗的探讨中，本项目组分别生物分子、化学小分子、中药有效成分等对细胞和AD动物模型进行干预。发现粒细胞集落刺激因子（G-CSF）可以通过抑制凋亡、炎症反应对AD起到神经保护作用；血管内皮生长因子（VEGF）可促进AD动物模型脑内血管新生，从而改善AD动物的学习记忆功能障碍；化学小分子（3BDO）治疗提高了Aβ降解酶IDE和NEP的含量，增加了NEP酶的活性，抑制了自噬水平，减少了脑内Aβ的含量，改善了APP/PS1痴呆小鼠的行为学表现；中药海风藤可减少APP基因的表达，减少Aβ42、Aβ40的产生；丙戊酸可减少Aβ的产生、老年斑的形成，改善AD动物模型的认知障碍。该项目通过多种分子生物学方法对AD发病的多个方面进行了研究，并探讨了多种干预手段。所采用的技术均成熟，实验结果已通过多次验证。所取得的成果已在多家医院应用，对AD发病及治疗的研究具有重要意义。该项目中的多项成果已通过国家验收或鉴定，达到优秀或国际先进水平。 |
