地区：上海市 宝山区
关键词：复旦大学生命科学学院1
成果类型：其它
成果领域：生物与新医药
成果编号：A2021061000002586
成果描述：
| 立项背景：降低出生缺陷是影响中国社会经济长远发展的战略性问题，只有明确出生缺陷发生的分子机制，才能采取有效的早期诊断和干预措施。由于胚胎发育受到基因网络的精密时空调控，并受到多种遗传与环境因素的影响，使得对于出生缺陷的研究具有巨大的挑战性。前期研究的积累和突破使得课题组面临寻找导致重大出生缺陷发生的共同作用机制的突破口，急需探索表型各异的出生缺陷的发育生物学机制，并为临床诊断和干预提供新的可能性。发育信号通路异常可导致各种出生缺陷发生。信号通路关键基因突变和胚胎发育关键期代谢失衡都是出生缺陷的常见致病原因。流行病学研究表明：补服叶酸可减少50%～70%的神经管畸形和40%～60%的先天性心脏病，叶酸相关代谢物同型半胱氨酸（HCY）升高是上述出生缺陷的风险因子，但机制长期不明，制约了出生缺陷病因学研究和有效干预策略的发展。团队联合发现：（1）叶酸通路中MTRR等基因突变导致同型半胱氨酸升高，使携带者罹患先心病风险增加1.8倍；（2）代谢物可作为信号通路及表观遗传的上游调控分子。提示代谢物失衡可引起发育信号通路功能紊乱而导致出生缺陷。深入解析叶酸等代谢物失衡如何引起发育信号通路异常，将在出生缺陷发生分子机理和新的干预策略研究中取得理论及应用突破。项目取得的突出进展和创新成果：在前期突破基础上，继续聚焦叶酸代谢通路，以先天性心脏病队列为主要研究对象，通过病例对照关联研究及后续的分子生物学试验，在甲硫氨酸合成酶（MTR）基因的启动子区和3’UTR区分别鉴定出一个功能多态位点，在Fidgetin（FIGN）基因第三内含子中的可变转录起始区域鉴定出一个遗传变异，均与先天性心脏病易感性密切相关。MTR基因编码的甲硫氨酸合成酶在胚胎发育早期负责HCY移除，课题组在该基因的启动子区和3’UTR区分别鉴定出一个功能多态位点可增加先天性心脏病的易感性，风险型等位基因通过显著降低启动子活性致启动子与转录激活因子USF的亲和力下降以及启动子甲基化水平升高而下调MTR转录水平，其对人体HCY浓度的贡献分别为10.7%和5.7%，贡献度远高于此前广泛报道的二甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）-677位点（6.8%）。Fidgetin（FIGN）基因负责叶酸运输，课题组在其第三内含子中的可变转录起始区域鉴定出一个遗传变异，可阻止抑制子cAMP反应原件结合蛋白CREB1与可变转录起始区域的结合并招募RNA合成酶，进而激活基因的可变转录，导致FIGN蛋白量大幅升高。升高的FIGN蛋白通过抑制蛋白酶体，积累还原型叶酸受体1和二氢叶酸还原酶蛋白，促进叶酸的跨膜转运和膜内利用，在降低血叶酸浓度的同时降低CHD罹患风险。项目研究成果发表于《欧洲心脏杂志》（Eur Heart J，2014封面文章）、《循环》（Circulation，2017）。 |
