地区：上海市 宝山区
关键词：江苏豪森药业集团有限公司;连云港恒运医药科技有限公司;东南大学;淮海工学院
成果类型：其它
成果领域：生物与新医药
成果编号：A2021061000002462
成果描述：
| 慢性髓性白血病(CML)是一种血液系统恶性肿瘤，传统治疗药物为干扰素，10年生存率仅约10%，而骨髄移植配型成功率仅约5%，且术后排异难控制。甲磺酸伊马替尼是全球首个分子靶向抗肿瘤药物，治疗CML的10年生存率可达90%，使得CML从恶性肿瘤变成长期生存的慢性病，已成为治疗CML的一线用药。甲磺酸伊马替尼的生产存在三大难题：①该品为高载药量片剂，原研公司对产业化的关键技术-晶型设置了专利壁垒；②大剂量、长期用药，基因毒性杂质含量要求严苛，常规纯化技术难以达标；③传统工艺路线副反应多，涉及高危高污染物料，收率低、安全环保压力大。针对以上难题，项目组通过产学研攻关，取得如下创新成果：1.研制出全新非针状晶型，打破专利壁垒，首次实现国产化。对药物已有针状晶型的微观结构进行深入分析，创新研究出三元混合溶剂体系，诱导所得晶体发生团聚，制得适合药用的全新非针状晶型，解决了高载药量药物生产的关键技术难题；打破原研专利壁垒，与进口药生物等效，首次实现国产化；显著减轻患者负担，提高了用药可及性。2.研究出高效纯化技术，显著降低基因毒性杂质含量，质量优于欧洲药典标准。通过研究项目产品与基因毒性杂质分子结构差异，开发出高效的特有弱碱、分级游离纯化技术，并确定最佳游离pH值梯度，使得大部分基因毒性杂质包夹在少量伊马替尼中优先析出去除。解决了项目产品的纯化难题，使得基因毒性杂质含量小于2ppm，优于欧洲药典标准(20ppm)，确保患者长期用药安全。3.开发出特有的汇聚型工艺路线，收率提升，安全环保。基于QbD理念，设计出优先占据副反应位点的汇聚型工艺路线，副反应少，总收率由约24%提高到约46%，粗品纯度由96%提高到99%以上；在还原和缩合反应中，分别革除了高燃爆风险的活性钯碳、氢气和高污染的氯化亚砜，安全环保。已申请发明专利14项(授权7项)；获新药证书1项；主持制定国家标准2项；列入“国家火炬计划项目”。2013年，项目产品国内首家获得生产批件，经国际知名药企和国内权威机构检测，质量均优于欧洲药典标准，尤其是基因毒性杂质、总杂等关键质量指标的控制方面。北京大学人民医院、上海交通大学附属瑞金医院等医院开展的临床试验表明项目产品与进口药疗效一致。项目产品已应用于1500余家医院，其中三级医院超800家。价格仅为进口药的十分之一，降低患者药费26万元/年。据权威机构沙利文(Frost & Sullivan)统计，项目产品上市以来，极大提高了国内CML患者甲磺酸伊马替尼的用药可及性，使用率从9.3%提髙到50.3%。近三年累计销售10.5亿元，节约社会成本约95亿元，2015年市场占有率已达47.5%，位居第一，促进了“用药难、用药贵”重大民生问题的解决，社会、经济效益显著。 |
