地区：上海市 宝山区
关键词：厦门大学附属中山医院
成果类型：其它
成果领域：生物与新医药
成果编号：A2021061000002083
成果描述：
| 课题来源与背景：肺癌是全世界发病率最高的癌症，每年的新发患者达120多万，大多数患者对放化疗均不敏感。随着人类对肺癌发生、发展、转移分子机制的不断深入认识，基因治疗成为全新手段，其中抗肿瘤新生血管生成基因治疗是一种极具治疗潜力和临床应用价值的治疗新策略。血管生成在肿瘤的发生、发展和转移过程起着重要作用。Endoglin/CD105是20世纪80年代发现的一个和肿瘤新生血管相关的膜表面同型二聚体糖蛋白分子(分子量约为180 kDa)，是转化生长因子-β1(transforming growth factor-β1，TGF-β1)和细胞表面受体结合时的辅助分子。现已有研究表明：CD105在静止状态的人内皮细胞弱表达，而在增生中的肿瘤新生血管内皮细胞表达显著上调。因此，Endoglin和肿瘤血管生成密切相关，是肿瘤血管生成的标志性分子之一。由于不同组织来源的肿瘤新生血管均起源于内皮细胞，各种肿瘤的新生血管具有均质性，所表达的特异抗原物质具有共性，这样就可避免不同肿瘤由于遗传物质在不断突变所导致的不同组织起源的肿瘤抗原的异质性，因此针对肿瘤新生血管治疗手段有可能应用于各种肿瘤。内皮抑素(Endostatin)是一种特异性内源性血管生成抑制剂，是公认的最强烈、最特异的抗肿瘤血管生成抑制剂。由于内皮抑素直接作用在遗传上相对稳定的内皮细胞，克服了传统治疗方法因肿瘤细胞基因遗传不稳定而导致耐药的缺陷。自1997年被发现以来，内皮抑素因其高效、低毒的作用特点，以及不产生耐药性的特性成为了最有希望的新型抗肿瘤血管生成药物之一。近年来，大量的研究报道已经证实内皮抑素的抗肿瘤活性。然而，在研究、使用过程中发现，内皮抑素为极不稳定蛋白，易失活，且其半衰期较短，因此在抗肿瘤血管生成治疗中需反复、多次长期用药；且内皮抑素蛋白制备、纯化工艺困难，制备成本高，使其临床应用极大受限。通过基因治疗方式，将Endostatin基因导入体内，使其在体内稳定、持续表达治疗蛋白，产生持续的抗肿瘤作用，将极大地促进内皮抑素在抗肿瘤血管生成中抗肿瘤血管生成中的应用。据课题组所知，结合肿瘤血管生成基因治疗和荧光成像于同一纳米颗粒，并靶向肿瘤新生血管内皮细胞表面CD105的脂质体运载系统仍鲜有报道。技术原理及性能指标：制备生物相容性好、体外/体内均具良好肿瘤微血管内皮细胞靶向性的抗CD105免疫脂质体纳米载体。通过该载体实现小鼠体内靶向肿瘤荧光成像的同时，介导内皮抑素基因在微血管内皮细胞内表达，诱导内皮细胞凋亡，实现肿瘤生长抑制，提高基因治疗靶向性和安全性。技术的创新性与先进性：结合抗CD105的抗原抗体结合，实现肿瘤微血管内皮细胞的特异性基因传递，有效降低非特异性结合与毒副作用；通过导入Endostatin基因治疗，尝试解决Endostatin蛋白体内稳定性不足导致的应用制约；与小动物活体成像等新技术结合，综合、动态评价抗血管治疗效果，并为将来的成像引导下的基因转运和治疗开辟新的途径。技术的成熟程度、适用范围和安全性：项目构建了一套兼具肿瘤靶向成像和基因转运的纳米材料，并证实该材料生物相容性好，材料生物毒性低、体外稳定，细胞转染效率高，携载Endostatin纳米材料，在保持体内靶向荷瘤小鼠肿瘤组织成像的同时，发挥肿瘤生长抑制效果。 |
