地区：上海市 宝山区
关键词：浙江大学医学院附属邵逸夫医院
成果类型：其它
成果领域：生物与新医药
成果编号：A2021061000001700
成果描述：
| 胃癌和结直肠癌是人类最常见的恶性肿瘤之一，具有高发病率和致死率特征，其致死率高居全球恶性肿瘤的第三位和第四位，严重危害人类健康。根据国家癌症中心发布的中国居民癌症现患数据，中国5年内诊断为癌症且仍存活的病例数约为749万，其中结直肠癌89.78万，胃癌87.31万，分别占恶性肿瘤总数的12.0%和11.7%，高居恶性肿瘤的第二位和第四位。尽管以新辅助化疗、手术、术后放化疗为主体的肿瘤综合治疗已经显著提高了胃肠道肿瘤患者的生存率，但胃肠道肿瘤的早期诊断和治疗仍是亟待解决的难题，寻找特异性的检测手段和治疗方法十分迫切。肿瘤的发生发展是一个多基因参与、多阶段、多步骤的复杂的生物学过程，涉及多个遗传学和表观遗传学因子的调控，其中原癌基因的激活及抑癌基因的沉默则被认为是肿瘤发生发展的重要机制。DNA甲基化修饰是一种重要的致使基因启动子甲基化和抑癌基因沉默的表观遗传调控方式，在癌症的发生发展以及复发中发挥着关键作用。项目组以胃肠肿瘤中表达下调甚至沉默的潜在抑癌基因为出发点，通过分析靶基因表达下调或沉默的分子机制，分析靶基因表达水平与临床病理参数的相关性，进一步深入分析靶基因在肿瘤发生发展中的生物学功能及其发挥作用的分子机制。从而阐明胃肠肿瘤中这些抑癌基因表达变化的生物学意义以及课题组如何利用基因表达变化来预防、诊断和治疗肿瘤，应用于临床，实现基础医学的临床转化。项目组依托浙江省生物治疗重点实验，国家自然科学基金面上项目《JPH3基因在胃肠肿瘤发生发展中的作用及其表达调控和分子机制研究》、《新候选抑癌基因FOXN1核移位抑制自噬在胃肠肿瘤进展中的作用机制研究》和《结直肠癌新候选抑癌基因TRPM4的作用及分子机制研究》来展开研究。揭示了肿瘤发生发展过程中细胞钙离子、细胞活性氧、细胞周期、细胞凋亡、细胞自噬、细胞凋亡与细胞自噬相互作用等相关信号转导异常的若干种新机制，阐述了肿瘤发生发展过程中多个DNA甲基化以及microRNA表达等表观遗传调控异常的意义及其机制；围绕以上研究，项目组成员近年来主持国家自然科学基金6项，973和863项目组子课题各1项，省部级课题10余项；发表相关SCI论文共30余篇，其中在Blood、Oncogene、Autophagy、Journal of pathology等高影响因子SCI期刊上发表通讯或第一作者SCI论文15篇；应邀撰写英文专著《Handbook of Epigenetics》中的《Epigenetic Biomarkers》章节；申请国家发明专利5项，已获授权2项；培养博士研究生18名，硕士研究生26名。获2014年度浙江省自然科学学术奖一等奖。主要科学技术发现：项目组通过蛋白组学技术，系统分析了胃肠肿瘤发生发展过程中差异表达的基因，重点关注了多个表达下调或沉默的抑癌基因，发现鉴定了FOXRED1、Fibulin-1、JPH3、PCD17、PLCD1、OAS1、FOXD3、RGS17、CHAC2、TRPM4、FOXS3和FOXN1等十几个胃肠肿瘤抑癌基因，可作为潜在肿瘤分子诊断标记和生物治疗靶点。其中，抑癌基因JPH3、PCD17、PLCD1和FOXD3等在胃肠肿瘤中因受到甲基化修饰而表达沉默。microRNA（has-miR-192-5p）与FOXN1的相互作用在肿瘤的发生发展中也发挥重要作用。对这些抑癌基因的表达调控机制，通过体内外实验研究其生物学功能及其在肿瘤发生发展中的作用机制进行了深入的研究；以内质网应激反应、钙离子信号通路、线粒体凋亡信号通路、MAPK、AMPK、mTOR、p53等主要肿瘤相关信号通路为突破点，从多个角度阐明正常细胞发生恶性转化、肿瘤的发生、发展以及转归的分子生物学机制。并以此为基础，研发基于甲基化DNA或蛋白表达定量分析技术的新一代肿瘤标志物，探讨了可能的基因治疗靶点，为肿瘤的早期诊断提供了理论和技术支持，同时为探索抗肿瘤生物治疗手段指明了努力方向。 |
