地区：上海市 宝山区
关键词：上海上药第一生化药业有限公司
成果类型：其它
成果领域：生物与新医药
成果编号：A2021061000001342
成果描述：
| 注射用二丁酰环磷腺苷钙(商品名力素)是心血管类治疗药物,属化学药物合成和药物制剂领域。该项目从化合物的结构创新到制剂工艺技术的突破，获得十二五重大专项支持，实现了产业化。共申请8件中国发明专利和1件PCT国际专利，其中1件中国发明专利获得授权，经查新国际上无同类产品上市。产品上市12年，每年受益人群约520万人次，主要应用于心绞痛、急性心肌梗死、心肌炎、心源性休克、手术后网膜下出血和银屑病等。产品安全有效，取得了很好的经济效益和社会效益。主要内容及创新点：二丁酰环磷腺苷钙是该公司自主研发的在环磷腺苷结构基础上设计的新化合物。二丁酰环磷腺苷是细胞内“第二信使”环磷腺苷的人工合成核苷衍生物，该化合物是一种疗效确切的全新蛋白激酶激活剂。解决了环磷腺苷的细胞膜透过问题，还能抑制磷酸二酯酶对环磷腺苷的快速降解，增加细胞内环磷腺苷浓度，使药物在体内具有更佳的浓度分布和代谢动力学特性。批准文号“国药准字H31022649”。发明专利申请号201410840112.8。研究开发了二丁酰环磷腺苷钙新化合物的合成工艺路线，解决了反应起始物环磷腺苷难溶于有机溶剂的问题，实现了对反应过程的跟踪检测及对工艺有关物质的严格控制。发明了水雾滴浸润-真空气流干燥法，高效去除产物中吡啶溶剂残留。应用一锅法工艺，减少反应中化学溶剂，简化了合成路线，缩短了批次生产周期，稳定了产品质量，实现了产品生产工艺标准化，规模化。主产物纯度由85.0%提高至98.5%以上，反应综合收率由60%提高至75%，对同类化学合成的生产工艺具有参考价值。发明专利申请号201410552985.9、201410552983.X、201410301452.3。研究生产工艺中酰化反应副产物杂质，研究并合成杂质，通过对酰化反应和水解反应过程的监测，实现酰化反应的转化率最大化与副产物生成的最小化，使得该杂质得到有效控制，单个杂质含量低于1.0%，提高了药物安全性。起草制定了国家标准WS-10001-(HD-0786)-2002、WS-10001-(HD-0823)-2002。发明专利授权号ZL201410216744.7。对产品冻干工艺研究，使冻干制剂晶型与原料晶型一致，提高了该产品的稳定性，实现了冻干生产工艺产业化。针对核苷酸类药物稳定性差的难点，采用冷冻干燥技术来解决药品的不稳定性。对产品晶型研究和冻干工艺的研究，采用DOE的方法，经大量科学实验，确定了该产品冻干生产工艺路线，提高了冻干制剂的质量稳定性。该产品的结晶体在使用辐射源为Cu-Kα的粉末X-射线衍射图谱，证明该制剂与原料晶型和纯度一致。应用参数管理方法，编制了生产标准制造程序，建设了一条自动化和信息化的冻干粉针生产线，实现了产业化。发明专利申请号201410840092.4。该产品自2003年上市至今，国内近3000家医疗单位临床应用，2010年进入上海市医保和全国20省地方医保，进入北京上海广州三甲医院46家，作为临床基本用药。近三年销售额累计达到66246万元，利税总额累计达到40150万元。 |
