地区：上海市 宝山区
关键词：上海交通大学;中国人民解放军第二军医大学东方肝胆外科医院
成果类型：其它
成果领域：生物与新医药
成果编号：A2021061000001326
成果描述：
| 该项目属于生物学领域。复杂疾病影响着人类的正常生活和工作，甚至严重威胁着人类的健康、生存及发展。由于中国人口基数大，各种重大复杂疾病患者绝对数量多，不仅给患者本人及其家属带来极大的痛苦，而且给社会带来沉重的负担。对于复杂疾病遗传机制的解析一直是遗传学研究领域的难点和热点，是开展“精准医疗”的重要基础。而在基于大样本全基因组分析策略等现代遗传机制研究中，如未利用有效的分析方法对遗传背景等混杂因素加以矫正，往往难于得到可靠的分析结果。该项目基于课题组前期的研究经验积累和研究方法创新，围绕阐明若干重大复杂疾病遗传机制的研究目标，旨在确定中国人群中精神分裂症、多囊卵巢综合征、胃癌、宫颈癌、慢性乙肝病毒感染和先天性心脏畸形等危害大的较具代表性疾病的关键风险基因，为疾病的大规模高危人群筛查、早期诊断和个体化防治提供理论基础和分子靶标。该项目取得的创新性成果有：基于自主开发的遗传结构分析等算法，应用高通量基因芯片技术，对近20000名中国汉族人群样本进行遗传背景分析及分组矫正，在消除遗传背景及汉族人群地域差异影响后，在国际上首次发现了2个中国汉族人群精神分裂症的关键风险位点8p12和1q24.2，并验证确定了LSM1等多个关键候选基因，指明了后续遗传机制研究的潜在新方向，为精神分裂症的发病机理提供了新的见解。应用自主开发的深度机器学习算法，结合文献组学分析，对疾病的复杂临床信息进行系统分析和甄别分组，提高基因组学分析的统计效能，发现了多囊卵巢综合征、非贲门胃癌、先天性心脏畸形的遗传新机制：在国际上首次发现了9q22.32等8个多囊卵巢综合征的关键风险区域，确定了INSR等十多个关键风险基因，揭示了胰岛素、ERBB等信号通路在多囊卵巢综合征发病机制中的重要作用；首次发现了5p13.1等2个非贲门胃癌的重要风险位点，确定了PTGER4等多个关键风险基因；发现了1p12等2个先天性心脏畸形的关键风险位点，确定了TBX15等2个重要风险基因，揭示了T-box转录因子和MAML3-Notch信号通路在先天性心脏畸形发生中的重要作用。应用遗传结构分析等算法对样本人群(特别是对照)进行背景分析和甄别选择，采用多种分析策略矫正遗传干扰因素，完成了宫颈癌和慢性乙肝病毒感染的遗传易感性研究，发现了MHC区域以外的关键风险位点：首次发现了4q12等2个宫颈癌的关键风险位点，确定了EXOC1等2个重要风险基因，揭示了T细胞介导的免疫反应和细胞增殖在宫颈癌病因中的重要作用；发现了22q11.21等2个乙肝病毒感染的重要风险位点，确定了UBE2L3等2个关键风险基因，突出了UBE2L3等免疫分子在乙肝病毒感染清除中的重要作用。项目共发表SCI论文50篇，极大地推动了精神分裂症等复杂疾病的遗传机制研究进程，具有良好的科学意义和应用前景，产生了重要的国际影响，得到Nature等科学媒体和Azziz等国际知名科学家的评述和肯定。8篇代表性论文的IF总和>240，其中6篇发表于国际顶级杂志(IF>30)。20篇重要论文被他引616次，其中IF>8的论文14篇。 |
