地区：上海市 宝山区
关键词：上海交通大学医学院附属瑞金医院;上海人类基因组研究中心
成果类型：其它
成果领域：生物与新医药
成果编号：A2021061000001320
成果描述：
| 该项目属生物与医药技术领域的基础医学研究。Graves病(GD)是一种常见的多基因遗传病，遗传因素占发病的79%。在2003年该项目启动GD遗传发病机制研究时，该领域的研究还处于徘徊和摸索阶段，对多基因病易感基因的了解非常有限。因此，识别鉴定GD的易感基因，并揭示GD的分子亚型，对明确GD发病机制，进而指导治疗及预后具有重要意义。该项目以GD为研究对象，通过GWAS、定位克隆等策略，鉴定一批新的GD致病易感基因，明确GD具有不同的分子亚型，并阐明易感基因引起GD发病的分子机制。新GD致病易感基因的识别鉴定：在国际上首次完成GD完整的GWAS研究，识别鉴定9个新的GD致病易感基因，并验证5个以前报道的GD致病基因。识别的新GD易感基因，占认可的GD易感基因的40%；5个新GD位点在两个以上人群中进行了独立研究并被证实，被国际甲状腺遗传学家们认可；首次证实X染色体上存在可被广泛验证的GD易感基因，首先认识到长链非编码RNA参与GD的发生，明确了GD自身免疫性紊乱的起始因素。明确GD有不同的分子亚型，不同的亚型有不同的发病机制：在大样本人群中探讨了课题组识别和验证的GD致病易感基因与不同表型GD发病的关系，明确TSHR是治疗1年后TRAb持续阳性患者致病易感基因，但与治疗后TRAb阴性GD患者不相关；发现甲亢伴低钾周期性麻痹是一种易感基因不同于GD的新GD分子亚型；失活的位于X染色体上基因ITM2A是GD的易感基因，且与女性甲亢患者的相关程度强于男性患者，这部分解释女性易发GD的原因。根据以上结果，课题组提出“同一种多基因病可能有不同的亚型，不同的亚型由不同的主效基因引起”的科学假说，并获得国际同行认可。这些发现为GD患者的精准治疗提供了新思路。GD易感区段的精细定位和引起GD发病的分子机制探讨：对识别验证的GD致病易感位点进行精细定位，识别了部分区段内的致病易感基因或易感SNP位点；发现部分易感区段内的易感SNP位点可以影响其附近的易感基因的表达，为深入的功能研究奠定坚实基础。发现感染通过影响单核细胞内GD易感基因ITM2A的表达，促进GD的发生。发现外周血中降低TSH浓度的FOXE1区段内的SNP位点的基因型，促进甲状腺癌的发生，这纠正了传统的甲状腺癌术后应用甲状腺素使TSH控制在低于正常的观点。该项目共发表SCI论文11篇，包括《Nat Genet》、《Hum Mol Genet》等国际著名的刊物，总影响因子74.4分，总他引175次；4篇主要论文被引证147次，单篇引用最高81次。发表在2011年《NatGenet》的成果，被评为2011年“中国高等学校十大科技进展”。国际著名的甲状腺疾病遗传学家在综述中高度评价课题组的研究成果，并指出课题组是国际上第一个开展GD完整的GWAS研究者。另外，GD存在分子亚型的假说获国际同行认可，揭示了GD反复复发和女性多发等一些长期困扰临床现象的可能分子机制，为GD的发病机制和防治研究提供新思路。 |
