地区：上海市 宝山区
关键词：中国科学院上海生命科学研究院
成果类型：其它
成果领域：生物与新医药
成果编号：A2021061000001311
成果描述：
| 该项目属于分子生物学和发育生物学领域。细胞内DNA甲基化引起染色质的压缩和基因沉默。因此，DNA甲基化的去除对于沉默基因的重新激活起着重要作用。DNA去甲基化如何发生是长期被关注的科学问题。由于几十年探索都未能找到哺乳动物去甲基化酶或任何去甲基化的分子途径，因此学术界对哺乳动物中是否发生去甲基化一直争论不休。该项目首次成功勾画出了DNA去甲基化的分子通路，为研究DNA甲基化谱式的动态变化及其生理功能提供了理论框架；系统揭示了Tet双加氧酶介导的DNA氧化去甲基化在小鼠早期胚胎发生以及成体神经发生与认知方面的功能及作用机制。主要科学研究内容：从分子水平上成功勾画出了一条DNA主动去甲基化的通路(即5mC→5caC→C)。研究发现DNA中的5-甲基胞嘧啶(5mC)可以被干细胞核抽提物转变为5-羧基胞嘧啶(5caC)，后者的产生是由双加氧酶Tet(Ten-Eleven-Translocation)催化完成的，而TDG(Thymine DNA Glycosylase)糖苷酶能够特异性地识别这一新的修饰碱基，并将其从基因组中切除，随后通过DNA碱基修复途径(BaseExcision Repair，BER)替换进不含修饰的胞嘧啶完成去甲基化。同期Science杂志发表专评指出，徐等的发现不仅证实哺乳动物基因组DNA中存在氧化修饰，而且解开了长期困扰学术界的关于DNA去甲基化的奥秘。以小鼠为模型，通过基因敲除手段系统阐述了Tet双加氧酶介导的DNA氧化去甲基化的生物学意义。来自卵子的Tet3双加氧酶在合子中负责父本基因组DNA中5mC的氧化，这一改变启动DNA去甲基化，以激活早先在精子中被甲基化的Oct4和Nanog等全能性基因的表达。受精卵中Tet3的缺失会导致半数以上的胚胎在着床后发生退化，而全身性敲除小鼠出生后全部死亡。Tet1双加氧酶则高表达于神经系统，能够调控成年小鼠大脑海马内神经前体细胞的增殖。Tet1的敲除致神经发生相关的基因发生异常的高甲基化与神经前体细胞增殖受阻，导致了成体神经发生过程的缺陷，使小鼠空间学习和记忆能力下降。知识产权及引用、应用情况该项目共发表SCI论文11篇，篇均影响因子13.8，单篇最高影响因子36.1，论文被他引1570次，篇均他引142次。其中8篇代表性论文篇均影响因子16.6，篇均他引185次，引用期刊包括Cell、Nature、Science及其子刊等国际学术期刊。该项目申请并获得授权专利1项，具有重大学术价值。该项目首次从分子水平上提出了一条DNA主动去甲基化的通路，并系统阐述了Tet双加氧酶介导的DNA氧化去甲基化在小鼠发育过程中的生物学意义，使人们对动物个体发育过程中的表观遗传机制尤其是DNA甲基化的动态变化有了崭新的认识。这些系统性的原创性工作受到了国际同行的广泛关注与认可。其研究成果“揭示Tet双加氧酶在哺乳动物表观遗传调控中的重要作用”入选2011年度中国科学十大进展。 |
