地区：上海市 宝山区
关键词：复旦大学
成果类型：其它
成果领域：生物与新医药
成果编号：A2021061000001262
成果描述：
| 脑肿瘤位于中枢神经系统，手术难以切除干净而易导致复发，且药物治疗存在多重生理屏障，使98%小分子药物和近100%大分子药物难以到达脑内病灶部位，疗效差、毒副作用大。该项目根据脑肿瘤发生发展过程的特点，提出克服屏障靶向递药策略和设计靶向药物并付诸实施，取得了一系列具有国际影响力的创新性成果，主要包括：针对脑肿瘤发生发展过程的生理屏障，提出全过程药物靶向递送策略，成功实现脑胶质瘤的靶向治疗。鉴于脑肿瘤发生早期和肿瘤细胞浸润区域存在血-脑屏障(BBB)、脑肿瘤新生血管形成后出现血-脑肿瘤屏障(BBTB)、继后出现较外周肿瘤弱的EPR效应等问题，该项目提出了针对脑肿瘤发生发展全过程的系列靶向递药策略，构建了一系列新型靶向递药系统，提高了脑及其肿瘤组织中药物量，实现了脑肿瘤的高效低毒治疗。首次采用仿生学和计算机辅助设计相结合手段，获得可经烟碱型乙酰胆碱受体介导跨越BBB的寻靶多肽分子，成功用其介导纳米递药系统入脑治疗胶质瘤；首次利用BBB和肿瘤细胞上不同受体高表达的特点，采用双级靶向策略实现纳米递药系统跨越BBB入脑后继续靶向肿瘤细胞，精确打击脑胶质瘤。首次利用BBTB和肿瘤细胞上同一受体高表达的特点，采用双级靶向策略实现纳米递药系统跨越BBTB入肿瘤组织后继续靶向肿瘤细胞，精确打击脑胶质瘤；进一步利用肿瘤穿透肽增强其对肿瘤组织穿透能力，提高了其精确打击脑胶质瘤的效率。首次利用脑肿瘤后期出现弱EPR效应和肿瘤微环境特定酶水平高的特点，设计并构建了小尺度、酶促发穿膜肽介导的纳米递药系统，成功实现脑胶质瘤的靶向治疗。首次设计获得激活脑肿瘤细胞p53通路的高稳定性多肽药物，采用双级靶向递送策略，成功实现脑胶质瘤的靶向治疗。TP53基因编码蛋白p53能有效抑制肿瘤生长。脑肿瘤约有50%亚型正常表达p53蛋白，但其受MDM2和MDMX等癌蛋白的负性调控而功能受抑，且癌蛋白随肿瘤细胞恶性程度增高而增加。该项目利用镜像噬菌体展示技术，设计了癌蛋白MDM2和MDMX具有高结合活性且稳定性好的p53蛋白激活肽，并采用BBTB和肿瘤细胞双级靶向递送系统将其递送至脑胶质瘤细胞内，实现高效低毒的分子靶向治疗。综上所述，该项目提出并实施的脑肿瘤全过程靶向递药策略，显著提高了脑肿瘤药物治疗效果，对临床药物治疗脑肿瘤具有指导意义。所获生物稳定、高特异结合活性的p53激活肽，有望作为候选药物开发应用。该项目成果具有重要的学术价值和潜在的临床应用前景，对脑部肿瘤治疗研究领域起到了积极推动作用。该项目成果包括：发表论文共22篇，其中8篇代表性论文被SCI他引441次，5篇为ESI高被引论文，多篇论文或被杂志评为热点文章或被出版集团评为领域最热点文章或被SciBX作为高应用前景研究成果予以收录；2篇博士学位论文分别获得2012年度和2013年度全国优秀博士学位论文奖；授权中国发明专利6项。表明该项目研究成果获得国内外同行的广泛认可与好评。 |
