地区：上海市 宝山区
关键词：寿光富康制药有限公司;悦康药业集团有限公司;沈阳药科大学;山东大学;聊城大学
成果类型：其它
成果领域：生物与新医药
成果编号：A2021061000000480
成果描述：
| 消化性溃疡发病率高，约占全球人群的12%。奥美拉唑系列产品是治疗消化性溃疡的一线用药，已被列入国家基本药物目录，销售额位居医院用药前10强，国内外市场需求巨大。奥美拉唑系列产品虽已上市多年，但大规模产业化中仍存在如下难题：原料药合成工艺繁杂、污染严重；产品收率低，杂质去除困难：原料药晶型呈多态性，易转晶和降解：制剂质量标准低，临床毒副作用大；极小微丸产业化难，难以形成高端制剂进入欧美国际市场。该项目在国家“重大新药创制”科技重大专项、国家火炬计划等专项的支持下，通过产学研紧密合作与协同创新，在国内率先突破了以上制约产业化过程的关键技术难题，实现了奥美拉唑及埃索美拉唑（S-奥美拉唑）原料药、微丸、肠溶胶囊、奥美拉唑钠注射剂等七个产品的绿色产业化与国际化，产品市场占有率、综合竞争力位居国内第一、国际前列。主要创新成果如下：1.原料药绿色合成、结晶产业化关键技术创建乙酰丙酮氧钒和双氧水催化制备奥美拉唑新技术，发明新型大环金属配合物催化剂不对称氧化制备埃索美拉唑新方法，实现了原料药的高效合成。创新性采用叠缩工艺，应用DMAP催化，实现关键中间体乙酰化、重排、水解三步反应一釜完成，减少分离纯化步骤；开发硝酸/有机相硝化技术，杜绝浓硫酸使用，解决了硝化尾气的回收利用难题，实现了中间体硝化技术绿色化。创新性应用催化转移加氢纯化、结晶工艺，将副产物还原为产品，提高产品纯度，精制收率提高15%；创立了初级成核和二次成核混合结晶法取代传统初级成核结晶法，解决了共结晶杂质和溶剂残留难题，研制出高纯度稳定的B晶型奥美拉唑，突破了国外晶型专利的封锁，成为跨国药企指定的采购晶型。2.与国际接轨的创新制剂技术发明了肠溶微丸隔膜包衣技术，首次应用玉米朊为奥美拉唑等酸不稳定类药物的微丸隔膜材料，提高了产品稳定性；集成创新了切线喷/起母造粒技术、流化床喷枪技术、抗粘/抗静电技术，在国内首家实现极小微丸的产业化。通过以上创新技术的应用，建成了国内唯一九步化学反应的大釜化（20000L反应釜）连续化、全自动化控制、密闭的生产线，实现了尾气、反应溶剂的充分回收和再利用，保证了安全、环保生产，劳动生产率提高10倍以上。奥美拉唑肠溶胶囊国内首家获得欧盟cGMP证书，奥美拉唑原料药国内独家通过美国FDA认证，奥美拉唑肠溶微丸国内独家通过澳大利亚的TGA认证，产品进入欧美等市场，实现了奥美拉唑系列产品从原料药到制剂的高端国际化。该项目整体技术达到国际先进水平，分别获得山东省科技进步一等奖和辽宁省科技进步一等奖；申请发明专利16项，授权10项；获新药证书4项；埃索美拉唑获得“国家重点新产品”称号。奥美拉唑系列产品相关制剂已在中国1万多家医院应用。近三年累计销售额43.1亿元，出口创汇3.2亿美元。与同质进口产品相比，价格下降90%，为政府和患者节约医保和医药费用超过300亿元。 |
