地区：上海市 宝山区
关键词：浙江大学医学院附属儿童医院
成果类型：其它
成果领域：生物与新医药
成果编号：A2021061000000346
成果描述：
| 该课题组近年来在小儿先天性心脏病及其并发症发生机制和内科诊治等方面进行了广泛深入的基础和临床研究，研究已获多项基金的资助，包括国家“十一五”科技支撑计划项目《常见先心病、瓣膜病介入治疗技术规范，远期疗效及新技术临床应用研究》(2007BAI05B03)，国家科技重大专项《重大新药创制平台-儿童非感染性疾病新药临床评价研究技术平台》(2013ZX09303003)，浙江省科技厅基层卫生适宜技术成果转化工程重大项目《儿童重大疾病诊治适宜技术成果转化工程》(2013T301-17)，浙江省自然科学基金项目《人一氧化氮合酶基因重组转基因对肺动脉高压作用的研究》(300528)，浙江省医药卫生项目《人ceNOScDNA基因重组AdCMVceNOS转基因治疗肺动脉高压基础研究》(2000A058)，《小儿心血管疾病内科诊断与治疗的基础及临床研究》(2003ZC028)和《DiGeorge综合征的筛查及认知表型研究》(2006A072)，浙江省教育厅项目《先天性心脏病与染色体22q11微缺失的关系》(20070112)，横向课题《先天性心脏病介入治疗后长期疗效及并发症的随访研究》(H20082472)。研究成果包括先天性心脏病病因、肺高压基础与临床、超声心动图在先天性心脏病的诊断和先天性心脏病的介入治疗，研究成果已经发表在PLoS ONE、Acta Cardiologica Paediatrica Japonica、Pediatr Cardiol、Acta Cardiol Sin、Pediatr Int、Chin Med J(Engl)、World J Pediatr等期刊上，共发表论文112篇，其中SCI收录论文17篇，IM收录论文21篇(SCI收录论文除外)。先天性心脏病病因研究：1)亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)是叶酸代谢的关键酶，由MTHFR基因编码，其缺失可能与先天性心脏病的发生与有关，课题组首次把病例对照与TDT研究的数据整合在一起进行meta分析，发现婴儿与母体的MTHFR C677T多态性都可能是导致先天性心脏病的风险因子，为先心病的防治提供理论依据。2)运用基因检测技术，在临床上开展了威廉斯综合征(WS)的基础研究，对其合并的心血管畸形进行了深入的探讨。WS由7号染色体长臂11.23(7q11.23)区域的基因微缺失引起。WS关键区域的基因已经明确的有24个，包括弹性蛋白基因ELN、LIMK1、PFC2、STX1A、FZD3、GTF21、CYLN2、GTF21等，96％的WS患者ELN基因缺失，研究发现ELN基因的缺失与其特异性的心血管异常(主动脉瓣上狭窄)和结缔组织异常如疝气等密切相关。主动脉瓣上狭窄是一种发病率较低的左室流出道梗阻型先天性心脏病，但却是WS最常见的心血管疾病，其心血管畸形还包括肺动脉狭窄、主动脉缩窄等，研究发现某些暂时正常的病例随着年龄增长可发展为主动脉瓣上狭窄，尤其是单纯肺动脉狭窄或存在功能性杂音者，随访过程中会合并主动脉瓣上狭窄。为临床提供了很好指导意见。肺高压基础与临床研究：1)在国内首次研究发现1月龄幼兔气管内注射博来霉素(BLM)，可以导致肺动脉内皮细胞结构发生变化，中小肺动脉管壁增厚、管腔变小、肺动脉压力明显增高，肺动脉内皮细胞VEGFmRNA和eNOSmRNA表达减少。在国际上首次应用VEGF转基因治疗肺动脉高压，发现VEGF转基因能改善BLM诱导的幼兔肺动脉内皮细胞结构的改变及VEGFmRNA和eNOSmRNA表达，使中小肺动脉管壁增厚减轻，减轻肺动脉高压。研究发现内皮型一氧化氮合酶(eNOS)基因和血管内皮生长因子(VEGF)基因与肺动脉高压的发生发展有密切的关系，通过对博来霉素诱导的幼兔肺动脉高压模型动物eNOSmRNA和VEGFmRNA的表达检测，以及应用VGEF转基因方法前后的变化，提示eNOS和VEGF在肺动脉高压病程中起重要作用，为进一步阐明肺动脉高压致病机理提供理论依据。2)研究发现吸入NO气体具有降低肺动脉压力，但不明显降低主动脉压力的作用，通过雾化吸入硝酸甘油作用于静脉持续滴注血栓素类似物U46619诱导的犬急性肺动脉高压实验模型动物和先天性心脏病室间隔缺损合并肺动脉高压患儿的基础与临床研究，在国际上首次发现雾化吸入硝酸甘油对实验性肺动脉高压及先天性心脏病室间隔缺损合并肺动脉高压均有很好的治疗作用，对先天性心脏病围手术期肺高压的管理提供了有效的手段，减少了患儿的死亡率，带来了良好的经济与社会效益。3)通过对先天性心脏病左向右分流导致重型肺动脉高压患儿右心功能的研究，发现术前右心心搏指数、作功指数、心排指数显著高于术后，术前右房压、右室压、肺动脉压力和阻力均增高，缺损修补后右室舒张压回复正常，收缩压的降低与肺动脉压力下降有关，右心功能不全系右室高排出量性心功能不全，同时伴有舒张功能障碍。室间隔缺损合并重度重度肺动脉高压要获得良好的远期疗效，早期手术治疗是最好选择，为先天性心脏病手术的适应症研究提供了理论依据。超声心动图在先天性心脏病的诊断方面的研究：1)发现通过QTVI测量肺动脉瓣环的运动评价小儿肺循环压力和阻力改变并可发现早期心功能损害。为先天性心脏病术前肺高压的评估提供了一种有效的无创方法。多采用多普勒技术和二维技术测定肺动脉压力及肺血管阻力，然而该方法不易对有心功能减低的先心病患儿进行评估。然而定量组织速度成像(QTVI)可通过测量二、三尖瓣环运动可评价左、右心室功能，通过QTVI测量肺动脉瓣环的运动评价小儿肺循环压力和阻力改变并可发现早期心功能损害。课题组在2009年起运用QTVI技术对经手术证实的先天性心脏病合并肺动脉高压的患儿进行研究，研究发现肺动脉瓣环QTVI的Tei指数与肺血管阻力呈正相关，提示Tei指数越大肺血管阻力越高，为先天性心脏病术前肺高压的评估提供了一种有效的无创方法。2)对如何运用超声心动图评价儿童Ebstein畸形后瓣和前瓣下移进行前瞻性的摸索，研究发现采用在右心二腔观，用三尖瓣环和/或冠状静脉窦作为参考结构，评价后瓣下移的程度以及在心尖四腔和右心两腔观，用三尖瓣环作为参考结构，评价前瓣下移的程度，经过与手术中测定的结果对比，证实三尖瓣环和冠状静脉窦是超声心动图评价Ebstein畸形后瓣和前瓣下移理想的参考结构。该研究填补了国际上超声心动图评价Ebstein畸形后瓣和前瓣下移没有参考结构的空白。先天性心脏病介入治疗的研究：1)该院早在1990年12月起使用国产球囊导管对小先天性肺动脉瓣狭窄实施经皮肺动脉瓣扩张成形术，是国内较早开展此类研究的单位，研究发现使用国产球囊导管是有效安全的，为中国心内介入器械的研究做出的不可磨灭的贡献。该院作为中国较早从事儿童心脏介入治疗的单位之一，从开始的经皮球囊肺动脉瓣狭窄扩张成形术逐渐扩展到常见的先天性心脏病的介入治疗，如动脉导管未闭、房间隔缺损、主动脉缩窄、主动脉瓣狭窄、室间隔缺损。近几年运用介入技术对少见的先天性心脏病进行矫治，如肺动脉左房瘘、各种冠状动脉瘘的介入治疗等。2)近年来，随着复杂先心的手术开展，该院较早开始将镶嵌技术应用在先天性心脏病治疗中，提高了复杂先心的手术成功率，其中具有特殊代表的是采用PDA支架的植入来完成PA/IVS的一期矫治。室间隔完整型肺动脉闭锁(PA/IVS)是一种少见且预后不佳的先天性心脏病，约占先天性心脏病的1%-3%，在新生儿紫绀型先天性心脏病中约占1/3。虽然手术治疗方案多样，但是其最佳一期手术方案至今仍无统一标准。采用的方式主要为BT分流术及早期肺动脉瓣射频打孔结合扩张术，可是该类方式手术创伤大，病死率高。该院在2007年12月起，摸索采用动脉导管内支架植入术来完成PA/IVS的一期矫治，已经完成将近20例PA/IVS的PDA支架植入术，取得了良好的临床效果，是国内开展该类方式一期治疗PA/IVS最多的单位。推广应用前景与措施：1.先心病病因:首次把病例对照与TDT研究的数据整合在一起进行meta分析，发现婴儿与母体的MTHFR C677T多态性都可能是导致先天性心脏病的风险因子，为先心病的防治提供理论依据；在国内率先运用基因检测技术，在临床上开展了威廉斯综合征的基础研究，发现ELN基因的缺失与其特异性的心血管异常(主动脉瓣上狭窄)和结缔组织异常如疝气等密切相关，而且发现某些暂时正常的病例随着年龄增长可发展为主动脉瓣上狭窄，尤其是单纯肺动脉狭窄或存在功能性杂音者，随访过程中会合并主动脉瓣上狭窄，为临床提供了较好的指导意见。2.肺动脉高压：在国内率先成功构建气管内注射博来霉素幼兔肺高压模型，发现VEGF转基因能改善BLM诱导的幼兔肺动脉内皮细胞结构的改变及VEGFmRNA和eNOSmRNA表达，使中小肺动脉管壁增厚减轻，缓解肺动脉压力的增高。提示VEGF转基因今后可能可以应用于肺动脉高压的治疗；经过基础及临床研究首次发现雾化吸入硝酸甘油对实验性肺动脉高压及先天性心脏病室间隔缺损合并肺动脉高压均有很好的治疗作用，提示雾化吸入硝酸甘油可以应用于肺动脉高压的临床治疗；通过对先天性心脏病左向右分流导致重度肺动脉高压的研究，提示室间隔缺损合并肺动脉高压要获得良好的远期疗效早期手术治疗是最好的选择。3.心脏超声：在国内外探索了超声心动图评价Ebstein畸形后瓣和前瓣下移的新方法，首次提出并证实三尖瓣环和冠状静脉窦是超声心动图评价Ebstein畸形后瓣和前瓣下移理想的参考结构，填补了国际上超声心动图评价Ebstein畸形后瓣和前瓣下移没有参考结构的空白；通过对Tei指数在先天性心脏病诊断中的作用的研究，提示Tei指数与肺血管阻力呈正相关，Tei指数越大肺血管阻力越高，为先天性心脏病术前肺高压的评估提供了一种有效的无创方法。4.介入治疗：通过大量的介入治疗在小儿先天性心脏病治疗中的应用研究，提示介入治疗对小儿先天性心脏病肺动脉瓣狭窄、动脉导管未闭、房间隔缺损、室间隔缺损、主动脉缩窄安全有效，可以广泛应用儿科临床；在国内较早开展镶嵌技术在先心病中的应用研究，提示镶嵌技术能提高复杂先心如室间隔完整型肺动脉闭锁的手术成功率，取得了良好的临床效果，是国内开展该类方式一期治疗PA/IVS最多的单位。 |
