地区：上海市 宝山区
关键词：济南市中心医院;山东师范大学
成果类型：其它
成果领域：生物与新医药
成果编号：A2021061000000279
成果描述：
| 该项目为临床医学的实验诊断学的基础研究，系济南留学人员创业计划(20080407)和中国博士后科学基金特别资助(200902575)项目。吸烟是肺癌发生的一个重要因素，烟草中的主要成分尼古丁受体–尼古丁乙酰胆碱受体(nAchRs)已成为肺癌研究的一个热点。近期研究表明，编码α5尼古丁乙酰胆碱受体(α5-nAchR)的CHRNA5基因与肺癌和吸烟行为密切相关，但其蛋白质学和功能学研究很少，有必要进一步研究α5-nAchR在肺癌的发生、发展中的作用及机制，为肺癌病因学提供新线索。该项目旨在研究α5-nAchR在尼古丁促肺癌细胞增殖、粘附及迁移的影响及机制,这不仅有助于课题组深入认识α5-nAchR的功能特征和作用机制，也能为今后临床是否应用α5-nAchR作为肺癌治疗新靶点提供依据。该项目通过免疫组化法检测临床标本(肺癌组织芯片)中α5-nAchR、HIF-1α及VEGF的表达及相关性；以α5-nAChR高表达的肺癌A549细胞株为研究对象，通过RNAi干扰、细胞侵袭迁移、流式细胞计数、划痕实验、基因芯片、裸鼠成瘤等实验，进一步研究α5-nAChR/HIF-1α/VEGF信号轴在肺癌增殖、粘附及迁移中的作用及机制。研究结果发现：1.α5-nAChR在肺癌中的表达显著高于癌旁组织,且与临床TMN分期呈相关性，通过相关性分析，α5-nAchR的表达与HIF-1α及VEGF密切相关；2.下调CHRNA5的表达，显著抑制尼古丁促肺癌A549细胞的增殖、粘附及迁移；3.α5-nAchR通过ERK1/2和Akt信号通路调节HIF-1α、VEGF的表达，参与尼古丁促肺癌细胞增殖、粘附及迁移过程；4.表达谱基因芯片分析进一步验证了α5-nAChR与肺癌的侵袭转移相关，这些结果提示α5-nACh可能与EGFR存在相关性，在肺癌增殖、EMT及侵袭转移中起作用；5.慢病毒载体介导RNA干扰沉默CHRNA5基因对肺癌A549细胞裸鼠移植瘤生长影响的研究显示，干扰α5-nAChR表达，裸鼠瘤体显著减小。综上表明，α5-nAchR在尼古丁促肺癌肿瘤细胞的增殖、粘附及迁移中的重要作用，为寻找肺癌治疗新靶点提供实验依据。α5-nAchR与肺癌相关性的研究是近两年肺癌病因学研究的热点，探讨α5-nAchR在肺癌的发生中的作用及机制将对寻找有效治疗肺癌靶点具有重要临床意义，因此该研究率先通过临床实验显示α5-nAchR在患者肺癌组织中的表达及其与临床病理特征的关系，体外实验显示α5-nAchR通过调节Raf/MEK/ERK、HIF-1α/VEGF信号通路参与尼古丁促肺癌细胞增殖、粘附及迁移，表明α5-nAchR可能为肺癌治疗的潜在靶点之一。该项目成果有助于吸烟促进肺癌发病机制的探讨，并对从筛选肺癌高危人群以及靶向治疗药物的适用人群提供实验依据。该项目成果丰富了对肺癌发生发展机制的理解，为肺癌防治新靶点的寻找提供理论及实验依据，具有重要的社会效益。该研究延伸课题分别获得国家自然基金面上项目(No.81272588)和山东省自然基金面上项目(ZR2012HM061)资助。该研究成果获省、市级科技奖励3项，获授权发明专利1项，发表代表性SCI论文3篇、EI论文3篇及国内核心期刊论文4篇，研究成果在山东省立医院、山东省千佛山医院、山东大学第二医院、山东中医药大学附属医院等省级医院应用推广。 |
