地区：上海市 宝山区
关键词：山东恒欣药业有限公司;山东裕欣药业有限公司;山东罗欣药业集团股份有限公司
成果类型：其它
成果领域：生物与新医药
成果编号：A2021061000000268
成果描述：
| 该项目属于有机化学合成医药制备领域。感染性疾病是常见、多发疾病，它几乎涉及临床所有专科。据世界卫生组织报告，患感染性疾病死亡的人数占全部死亡人数33.3%。头孢类药物一直在抗感染药物领域中占据极其重要地位。据2014年不完全统计抗感染药物占全国医药总销售额12%，而头孢类药物则占抗感染药物1306亿人民币市场总额40.45%。头孢类药物就其抗菌谱的差异分类为四类，习惯上称为分代(分代不是指广义的产品更新换代，而是指分类)。四代产品各有特点，一般而言，三、四代抗菌谱广，现实临床广泛“滥用”这些药物，使得细菌耐药性问题变得越来越严重。针对上述情况，欧美国家将第一代头孢作为社区获得性感染一线常用药；中国实施的《抗菌药物临床应用管理办法》限制了替代性较强的三、四代头孢临床应用，“按规定把非限制使用级的抗菌药物作为抗菌治疗的首选药、一线药”。相对其他一代头孢而言，由于头孢西酮钠对β-内酰胺酶高度稳定，对临床耐药菌株高敏感性，肾毒性低无致畸作用，耐受性好的明显优势，已成为世界各国制药行业竞争的制高点。头孢西酮钠最早由德国默克研发上市。但国际上现有产业化中，构成整个制备体系的合成工艺、结晶纯化、制剂工艺均存在着共性关键核心技术难题；由于其是涉及应用广泛的重大基础性药物，国外只售产品不转让技术，国内市场全部由国外公司垄断，为此只能在国家“重大新药创制”科技重大专项等支持下，实现基于关键技术和药用制剂头孢西酮钠新制备体系的构建与产业化。该项目主要创新点如下：1、开发了以二环己基碳二亚胺为反应催化体系的先氨基的亲核取代反应后乙酰基缩合反应新工艺合成方法和碳酸氢钠成盐工艺方法，解决了合成反应中易开环产生降解产物；易聚合产生杂质；成盐工艺中甲醇残留；生产过程毒性强污染严重的技术难题。反应条件温和易控，收率达95%以上，生产过程绿色环保。2、开发了以乙醇-丙酮-水溶液析晶介质体系和两次析晶-养晶梯度温控结晶工艺，有效的控制了结晶过程、避免了晶体包埋杂质，晶型规则稳定，粒度均匀，结晶总收率由75.3%提高到91.4%，纯度达99.9%以上。3、开发了适宜于粉针剂的头孢西酮钠晶型制备工艺和粒径控制方法，从晶型一致性和粒径一致性两方面系统解决了粉针剂引湿性、流动性、装量差异性和溶解性问题。构建了准确可靠的测定方法和一致性评价准则。该项目整体技术达国际先进水平。形成了年产原料50吨、粉针制剂2000万支的生产能力。经沈阳药科大学检测结果表明产品质量优于国内外产品，独家获得国家生产批件，打破了国外技术封锁，结束了国外产品对国内市场的垄断。原料药仅为国际同类产品价格的15%左右。产品近2年销售额达4.3亿元，利税1.8亿元。该项目实施过程中共获得国家发明专利3项、新药证书3项，作为唯一起草单位制定了原料和制剂的2项国家药品标准，对中国一线头孢类抗菌药物质量水平提高起到了引领作用。 |
