地区：上海市 宝山区
关键词：复旦大学
成果类型：其它
成果领域：生物与新医药
成果编号：A2021061000004982
成果描述：
| 随着抗生素越来越多地使用，致病菌对抗生素的耐药性日益巨增,导致大量抗生素失去原有药效,使人类失去了有效治疗各种细菌感染病的主要手段。抗生素耐药性已发展成世界范围内的一大公共健康威胁，只有在分子机制层面全面了解抗生素耐药性产生的机理，才能建立抑制抗生素耐药性的方法，从根本上解决抗生素抗药性的问题。各类抗生素抗药性的产生机制不尽相同，但主要是通过细菌产生几类酶或蛋白质来实现的：细菌产生的酶如乙酰转移酶、腺苷酰转移酶和磷酸转移酶等能1)修饰抗生素导致药物失去原有药性；2)甲基转移酶能甲基化核糖体RNA的抗生素靶标位点导致药物不能结合并发挥作用；3)外排泵蛋白将抗生素排出体外使药物失效。这些酶或蛋白质是由相应的抗生素抗药性基因编码的，这些基因的表达直接调控抗生素抗药性的产生。但是这些基因的表达及其调控机制并不清楚。课题组的关键科学发现点是抗生素耐药性产生的分子机制,包括以下内容：1．通过构建细菌体内报告基因系统，证明了目的RNA序列在细菌体内能特异性应答4,6脱氧链霉胺–氨基糖苷类药物如卡那霉素B(KanB)。2．用表面等离子体共振光谱技术(SPR)在体外条件下检测到目的RNA序列和氨基糖苷类药物的结合，发现能诱导报告基因表达的抗生素和目的RNA序列的结合特异性较强,达到几个μM 3。课题组利用三种相对独立的化学探测方法(DMS、NMIA、in line probing)对目的RNA的二级结构及其结构变化进行了检测。结果显示抗生素的存在能够诱导目的RNA的结构发生变化4．课题组根据所预测的RNA结构模型，对RNA进行突变体研究，通过检测突变体RNA在体内报告基因系统、体外结合实验和化学探测实验中的结果，课题组进一步验证了上述RNA二级结构模型的合理性。5．课题组也证实了目的RNA的功能和作用不受它下游基因所编码的小肽的影响，并且也不受抗生素作用于核糖体这个过程的影响。项目完成人领导的团队于2013年1月在CELL杂志上首次报道了新型氨基糖苷类抗生素核糖开关。项目期间总共发表了6篇SCI-E收录的学术论文，总被引用次数18次。主要完成人陈东戎迄今共发表学术论文25篇，被引用次数1001次，影响因子达191。项目完成人alastair Murchie多年以来一直从事核酸高级结构及核酸和其他分子结合的研究。共发表74篇学术论文，其中包括：Nature 4篇,Science 1篇,Cell 4篇,Molecular Cell 1篇,PNAS 3篇,EMBO J 6篇等以及4项专利和17篇特邀综述和书的章节。学术论文被引用次数总共为3926次，文章的影响因子达490。项目完成人贾旭和张静，在复旦大学攻读博士期间也共同承担该课题的研究工作。项目团队于2012年在复旦大学生物医学研究院成功举办了题为RIBOREGULATION的RNA国际大会，为国内外的RNA领域专家提供了交流平台，促进加强了多方面的国内外学术合作。该项目的研究从一个全新的角度深入阐明了抗生素耐药产生的分子机理。课题组的研究工作在分在分子生物学水平更为全面的揭示抗生素耐药性产生的机理，拓展抗生素耐药性的研究方向，使人们对抗生素耐药机制有更加全新的认识，为人类最终认识和战胜抗生素耐药性提供丰富的理论依据和新的思维。 |
