地区：上海市 宝山区
关键词：山东省肿瘤防治研究院
成果类型：其它
成果领域：生物与新医药
成果编号：A2021061000004973
成果描述：
| 该项目所属的技术领域：肿瘤病因学，肿瘤治疗学乳腺癌是一种异质性疾病，依据免疫组织化学检测雌激素受体(Estrogen receptor，ER)、孕激素受体(Progesterone receptor，PR)、人表皮生长因子受体2(Human epidermal growth factor receptor 2，HER-2)及Ki-67表达水平不同将乳腺癌分为4种不同的分子亚型，包括Luminal A型、Luminal B型、HER2过表达型，三阴性乳腺癌(Triple-negative breast cancer,TNBC)。TNBC是乳腺癌的一种特殊分子亚型，其主要特点为RR、PR及HER-2均阴性表达。这类乳腺癌具有自身独特的临床病理和分子生物学特征：通常发生于年轻患者，以侵袭性的临床表现为特征。TNBC没有内分泌和靶向HER-2的治疗机会，因此只能将化疗作为其主要的治疗手段。临床治疗效果差，易复发转移，内脏及脑转移率高，是乳腺癌治疗领域的研究热点。TNBC中EGFR高表达约70%，虽然TNBC中EGFR高表达，但是EGFR抑制剂对TNBC的效果却不明显，因此提高TNBC对EGFR抑制剂的敏感性是TNBC靶向治疗的一个突破点。由此课题组通过统计临床资料并进行基础实验验证提高TNBC对EGFR抑制剂敏感性的可行性。主要技术内容：第一部分临床病理资料分析资料收集手术治疗初治浸润性乳腺癌病例共264例，运用χ2检验比较乳腺癌不同分子亚型临床及病理特征的差异，运用Spearman相关分析比较p53与EGFR在不同分子亚型中表达的相关性，为TNBC的病因学研究提供重要参考。第二部分体外实验研究设计制备p53腺病毒，然后p53腺病毒转导MDA-MB-468细胞系，使其表达野生型p53，进一步给予EGFR-TKI吉非替尼处理TNBC细胞，观察细胞的增殖、凋亡、细胞周期变化及EGFR下游相关信号通路的变化。增加了对P53提高TNBC对EGFR-TKI的敏感性的可能信号通路的认识。第三部分动物体内实验研究建立裸鼠原位移植瘤模型，p53腺病毒(1×1010VP/只)瘤内注射，使其表达野生型p53功能，联合吉非替尼(100mg/kg/只)口服灌胃治疗，d1-d5,共2周，观察裸鼠活动、饮食变化，监测裸鼠移植瘤的生长情况、裸鼠体重变化。通过模拟人体环境，观察p53在改善TNBC对EGFR抑制剂的耐药过程中的作用。通过研究课题组得出以下结论：1.p53基因突变与EGFR在TNBC过度表达，且二者表达呈明显的正相关。2.p53基因突变可能是TNBC对TKI耐药的重要因素。3.野生型p53基因可能通过下调PI3K/Akt通路活性增加MDA-MB-468细胞系对TKI的敏感性，并启动caspase级联反应促进细胞凋亡。4.修饰p53基因表达可以调节TNBC细胞对TKI的靶向耐药。根据该课题组的研究结果发表相关论文如下：该研究发表学术论文18篇,8篇论文被SCI收录，总影响因子25.152，多篇文章发表在国际有影响力杂志Cancer Research(IF：9.284),International journal of molecular(IF：2.339),Oncology Reports(IF：2.191)等期刊。所发表的论文共计引用96次，其中曾被国际著名杂志引用，如Nature Reviews Genetics(IF：39.749)、Chemical Reviews(IF：45.661)等。另外3篇中文核心期刊被国内文献引用5次。通过推广获得明显的社会效益：1.培养研究生7名，培养进修医师10余人，有助于推动中国的肿瘤防治水平。2.研究成果已被山东省千佛山医院、济南军区总医院、聊城市人民医院、淄博市中心医院及济南市中心医院借鉴和应用，取得良好的社会效益。 |
